Abemaciclib摔一跤，Ibrance喘口气

　　2016年08月15日讯 礼来因其CDK4/6抑制剂abemaciclib在其三期临床试验中期分析中未能因疗效明显提前终止，开盘前交易一度下滑6%，最后以下滑1%收盘。这个名叫MONARCH 2的试验招募669名HER2阴性、HR阳性绝经乳腺癌患者，在使用荷尔蒙疗法失败后分别使用标准疗法氟维司群和氟维司群/abemaciclib组合，试验一级终点为PFS。结果今天的中期分析中未能象辉瑞同类药物Ibrance（palbociclib）、诺华ricociclib那样在这类人群因疗效显著提前终止。Abemaciclib本来预期今年年底申请上市，现在看来这个计划需要推迟。

　　HER2阴性、HR阳性是绝经乳腺癌患者的主要类型，约占60%，是个估计可达100亿美元的市场。辉瑞的Ibrance因与这个人群的一线药物来曲唑联用显著改善来曲唑单方的无进展生存期首先在2015年上市，作为这个人群的一线药物。今年二月，FDA批准Ibrance扩展到这个人群的二线药物，即今天abemaciclib的这个适应症。仅上市一年Ibrance今年销售有望超过20亿美元。诺华的ricociclib也比abemaciclib略微领先一步。还有一个另类竞争者G1准备使用其同类药物G1T28降低化疗对骨髓和免疫系统损伤。

　　Abemaciclib也有这个人群一线用药的临床试验正在进行，所以可能最终会参与到CDK的竞争中。Abemaciclib是唯一不需要药物假日（即每用药三周患者需停药一周恢复）的同类药物，所以如果上市可能在副作用方面占有一定优势。但不知今天MONARCH 2未能提前终止是否和Abemaciclib没有用到最高剂量有关（所以不需药物假日）。另外Ibrance虽然达到PFS终点，但在二期临床中曾错过OS终点。这些药物虽然可以因为PFS优势上市，但最终要显示OS优势，而这也并非板上钉钉的事。

　　CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗的一个重要突破，所有三个主要竞争药物均获FDA突破性药物地位。今天abemaciclib仅仅因为试验未能提前结束就被投资者重罚，而以前药物因疗效显著提前终止是相对罕见的事件。我记得原来惠氏研发总监回忆当他电话里听说beta阻断剂心衰试验提前终止后马上向上司道歉，以为是自己做了错误决定。没想到是因为疗效太好被提前终止，他因此也得到高升。前几天施贵宝的Opdivo因为没有在多数肺癌患者比标准疗法改进PFS竟一天损失240亿美元。和标准疗法比较是20年前才有的概念，以前只要和安慰剂比较即可上市。而从最可能显示疗效的人群逐渐扩大到更广阔的适用人群这个理念也只有十几年历史。这些变化都反映现在新药研发竞争的激烈程度在增加。

　　与现在一个试验晚半年就被罚10亿美元不同，这个机理在早期其实并未受到重视。Ibrance早在2001年就被合成，但到2009年辉瑞才不紧不慢地开始第一个二期临床。但是二期临床显示疗效后不仅辉瑞大大加大了投资力度，诺华和礼来也全力推进自己的CDK项目。这种故事几乎在每个重要药物的开发历程中发生过，显示我们预测颠覆性药物的能力还非常有限，如同100米能见度下攀登8000米的山峰。但制药工业却没有系统应对这个致命缺陷的策略和心理准备。一亿美元是用于开发第5个PD-1抗体还是买10个机理完全不同的一期临床药物资本效率更高？这个问题必须认真考虑。