抗肿瘤药物会“伤”心

　　抗肿瘤药物导致的心脏毒性不仅影响患者生活质量，严重者甚至可能危及患者的生命，因此早期监测和早期预防显得尤为重要。尽早发现抗肿瘤药物导致心脏毒性的高危患者，筛选可靠的早期预测手段，是目前防治抗肿瘤药物导致心脏毒性的关键环节。

　　本报特邀北京大学第三医院李海燕和杨丽教授组稿，从一例抗肿瘤药物引起心力衰竭的病例说起，介绍抗肿瘤药物致心力衰竭的检测方法和发病机制，以及肿瘤与心血管疾病共有的危险因素。

　　病例报告

　　患者女性，现年66岁。2008年7月29日于北京大学人民医院确诊左乳导管原位癌，于2008年10月30日行左乳癌改良根治术，手术前后分别接受4个周期化疗：TA方案（紫杉醇270mg，表柔比星110mg），紫杉醇总剂量2160mg，表柔比星880mg，术后规律服用“来曲唑”5年。化疗前超声心动图未发现异常。

　　患者2001年发现高血压病和糖尿病，平时血压及血糖控制满意。

　　2009年6月于8个疗程化疗后患者出现活动时呼吸困难，伴食欲不振，诊断为“心力衰竭、胸腔积液”。复查超声心动图示心脏结构功能受损：左房扩大（前后径39.3mm），左室舒张末内径：49.4mm，轻度肺动脉高压，左室舒张功能减退，左室射血分数（LVEF）为46%，经治疗症状缓解。

　　2010年患者再次出现活动耐量逐渐下降，夜间阵发性呼吸困难，咳白色泡沫样痰，伴下肢水肿，尿量明显减少，2011年以“心力衰竭”住院治疗，血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）>5000ng/ml，复查超声心动图示左房大（前后径41.2mm），左室舒张末期内径52.8mm，二尖瓣、三尖瓣轻度反流，肺动脉收缩压（PASP）55mmHg，LVEF30%，室间隔与室壁明显不同步，左室壁运动弥漫性减低。心衰病因考虑与乳腺癌化疗药物相关，诊断为“药物性心肌病”。2012年，患者置入三腔起搏器行心脏再同步化治疗。

　　术后患者心衰症状无明显缓解，活动耐量明显下降。复查超声心动图示左心扩大（前后径42.6mm），左室舒张末期内径54.8mm，左室各壁弥漫运动减低，LVEF24%。此后反复以“心力衰竭”住院治疗。

　　2016年1月，患者因呼吸困难加重在阜外医院住院治疗，诊断为“难治性心力衰竭”，建议行心脏移植。

　　病例讨论

　　在这个病例中，患者为绝经后女性，有高血压、糖尿病病史，接受蒽环类化疗药表柔比星治疗，且治疗剂量较大（880mg），是抗肿瘤药物导致心力衰竭的高危患者。

　　患者化疗前心功能正常，化疗后出现呼吸困难、活动耐量下降等临床症状，超声心动图提示左室射血分数明显下降，血NT-ProBNP明显升高，心力衰竭诊断明确，结合患者的病史，考虑为蒽环类化疗药物所致心肌病。由蒽环类化疗药物引起的心脏毒性往往是不可逆的，患者预后差。因此，尽早发现并监测抗肿瘤药物导致的心脏毒性尤为重要。目前临床上监测心肌损伤手段很多，主要包括心电图、影像学检查（超声心动图、心脏磁共振成像和放射性核素心室成像等）、血生化指标以及有创检查（心内膜心肌活检）。

　　下面重点讨论目前临床常用的超声心动图、心脏磁共振成像及生物标志物的应用。

　　超声心动图――最常用检查方法之一

　　超声心动图通过左心室收缩和舒张功能测量、组织多普勒技术及斑点追踪技术等评估心脏功能的方法，可以识别和预测化疗所致心脏损害，是目前评估抗肿瘤药物所致心脏毒性最常用的检查方法之一。

　　左室收缩功能测量

　　二维超声心动图测量的左心室射血分数（LVEF）是一个公认的评估左心室收缩功能及心力衰竭患者预后的指标，已被广泛用于评估和监测抗肿瘤药物的心脏毒性。

　　2002年，美国心脏评估委员会（CREC）首次对曲妥珠单抗相关的心脏毒性进行定义：LVEF较基线降低至少5%至绝对值<55%，伴有心力衰竭的症状或体征；或LVEF较基线降低至少10%至绝对值<55%，不伴有心力衰竭的症状或体征。目前临床研究中关于抗肿瘤药物心脏毒性的定义大多沿用这一标准。我国蒽环类药物心脏毒性防治指南也主要是依据上述标准来定义心脏毒性的。

　　2014年，美国超声学会和欧洲心血管影像学会制定的专家共识对肿瘤治疗相关心脏功能异常（CTRCD）定义为：LVEF较基线值下降10%至绝对值小于53%，不论是否伴有心力衰竭的症状及体征，并在2--3周后重复进行一次检查仍为上述结果。但上述标准并未在临床研究中得到广泛应用。

　 三维超声心动图在数学模型、几何假设、心室透视性等方面可以弥补二维超声心动图的不足，可以较为准确而客观地计算LVEF，较二维超声变异性更小，但分辨率低。

　　运动负荷超声心动图可通过测量运动负荷下的LVEF，发现潜在的心肌损害，但不足之处在于肿瘤患者达到最大运动量有一定的困难，且可重复性差，因而对于长期随访患者心功能变化存在局限。

　　左室舒张功能测量

　　利用LVEF评价心脏毒性的局限性在于不能早期发现心脏损害，而一旦出现LVEF明显下降，其功能损伤已经难以逆转。因此，探索更敏感的其他超声心动图的参数用以评估亚临床心肌损害非常重要。研究显示，利用多普勒获得的左心室舒张功能指标（包括二尖瓣舒张期血流速度E峰和A峰的比值E/A、二尖瓣环舒张早期运动速度E'、E/E'等）较LVEF在早期发现心脏毒性方面具有更好的敏感性。但是，由于通过上述指标判断舒张功能减退在正常人中也有一定的发生率，因此，舒张功能指标对于早期发现心脏毒性的价值仍具有争议。

　　超声心动图斑点追踪技术

　　超声心动图斑点追踪技术是近几年来发展起来的新技术，在二维或三维图像的基础上，在心室壁中选定一定范围的感兴趣区域，随着心动周期，分析软件根据组织灰阶自动逐帧频追踪上述感兴趣区域内心肌组织像素的位置和运动，并与第一帧频图像中的位置相比较，计算各阶段心肌的变形及变形速度，即心肌应变和应变率，包括纵向应变、径向应变、周向应变、应变力、旋转等多个运动参数，能够客观地反映心肌整体及局部功能的改变，有助于发现传统方法无法检测到的隐匿性心肌功能损害。目前已有多项临床研究显示，利用斑点追踪技术获得的应变相关数据可以较LVEF更早发现抗肿瘤药物导致的心脏损害。

　　研究显示，化疗早期（3个月）纵向应变（longitudinalstrain，LS）下降对患者后续出现LVEF<50%有很强的预测价值（P<0.0001）。2014年美国超声协会、欧洲心血管影像学会的专家共识指出，抗肿瘤药物治疗中整体LS较基线下降<8%无临床意义，而下降>15%提示心脏损害的可能性很大。

　　总之，超声心动图因其经济、无创、普及性高等独特优势，在监测抗肿瘤药物造成的心脏毒性中起着重要作用。传统的超声心动图指标LVEF评价心脏毒性仍被普遍接受，但其不能发现早期的心脏损害。新出现的依托于斑点追踪技术的应变及应变率测量对于早期发现抗肿瘤药物导致的亚临床左心室功能异常具有重要的应用价值。

　　生物标志物――定期监测有助降低心脏毒性风险

　　心肌肌钙蛋白是肌钙蛋白复合体的多肽亚单位。肌钙蛋白是参与肌肉收缩的重要调节蛋白，分别由源于不同基因的3个亚基组成：心肌肌钙蛋白C（cTnC）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）和心肌肌钙蛋白I（cTnI）。在心肌发生变性坏死、细胞膜破损时，cTnI和cTnT弥散进入细胞间质，出现在外周血中。应用蒽环类药物化疗的患者cTnT/cTnI的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的LVEF变化前，cTnT/cTnI即可检测到阿霉素等蒽环类药物导致的早期心脏毒性。

　　脑钠肽（BNP）和N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）是目前公认的心力衰竭的常用指标，浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标，可依此评价心脏功能。既往研究也显示肿瘤患者接受蒽环类药物治疗期间BNP/NT-proBNP的升高与左室功能损害相关。

　　欧洲临床肿瘤学会（ESMO）关于化疗药物心脏毒性的临床实践指南建议：在抗肿瘤化疗中，应定期监测cTnI（化疗结束时，结束后12、24、36、72小时以及化疗结束后1个月）和BNP（化疗结束时和结束后72小时），以降低心脏毒性发生风险。