MutationAligner：解密癌症结构 域突变的奥秘

　　2016年07月02日讯 找到癌症常见突变相对来说比较容易，因为这只需检查肿瘤基因组中一个相对小的组成部分。但是癌症患者体内大多数基因都是偶尔突变，这令研究人员感到困惑：这些基因的突变是简单的不相关突变，还是对癌症的发生发展做出贡献的突变呢？

　　此前一些突变致癌基因功能的研究获得了治疗上的重要进展，但是，一些研究人员开始担心目前摘取的都是低处的果实，找到的是可以作为癌症药物靶标的个体突变基因，要想进一步寻找相关的新靶标也许会很难。

　　为了解决这一问题，研究人员开始利用一些新的运算方法和系统生物学方法分析大量数据，了解是什么令癌细胞发生了改变。同时不再单纯找寻改变特异性蛋白的突变，而是转为思考多种基因表达的变化，如何会促进或者引发癌症的发生。

　　为了弄清楚肿瘤中偶尔出现的突变的意义，来自英国剑桥大学的癌症系统生物学家 Martin Miller等人研究了这些突变是否是不成比例地出现在某些蛋白质结构域上。

　　“蛋白质结构域在进化过程中，通过复制保存的非常好，也就是说这是保守性结构，”Miller说，“这些结构出现在几个不同的基因中，按照这一原则你就可以加强统计分析。”

　　根据癌症基因组图集 （TCGA） 计划（国际肿瘤基因组协作组组成最大的一部分），Miller和他的同事收集了来自22种不同的癌症的，超过5000对肿瘤和健康组织样品中的数据，他们将这些数据与Pfam-A中的蛋白质结构域图谱和数据进行相互参照。

　　Pfam-A是一个广泛使用的蛋白质家族和结构域数据库，在1995年由Erik Sonnhammer，Sean Eddy 和 Richard Durbin 建立起来的，最初的目的是为了收集常见蛋白结构域，这些结构域可用于注释多细胞动物的复合蛋白质。

　　研究人员从中寻找出现出乎意料多的错义突变的结构域，结果他们发现了一些新的癌症香港突变，这些突变与之前已知的癌症突变具有共同的结构域。比如说，之前科学家发现 HER2 可以在一个特定的位点发生突变，研究人员发现这个相同的结果与也会在 HER3 或 HER4中出现癌症相关突变。由此研究人员就能观察癌症患者的这两种突变，并利用HER2阳性癌症患者治疗药物来进行治疗。

　　而且研究人员也发现了一些之前从未发现与癌症相关的结构域突变，比如包含肽基脯氨酰异构酶（Peptidylprolyl isomerase）的基因，它们参与蛋白折叠和转运。

　　Miller研究组由此构建了一个称为 MutationAligner 的网站工具，其他研究人员能通过这个工具探索蛋白结构域癌症相关突变。用户可以检索兴趣蛋白结构域，看看它们携带了什么癌症相关的突变，或者搜索目标基因，看看是否它们包含突变结构域。

　　注释：

　　“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划于2006年启动，耗资1亿美元，这一研究项目是国际肿瘤基因组协作组（International Cancer Genome Consortium, ICGC）研究计划最大的组成部分。

　　这一最初预期三年的计划，延长了5年多的时间。2009年，它获得了来自美国国立卫生研究院追加的1亿美元以及来自联邦刺激基金的1.75亿美元资金资助。这一计划一开始便面对着重重困难。在当时，测序技术只适用于快速冷冻的新鲜组织。病理学家对大多数的临床活组织标本都是采用石蜡包埋及染色方法进行检测。美国国家癌症研究所（NCI）办公室主任Louis Staudt说，寻找及购买新鲜组织样本成为这一项目最大的经费支出。