华人学者解析肿瘤形成的热点区

　　2016年10月22日讯 尽管我们对于“正常细胞如何发展成肿瘤细胞”已经有了深入的理解，但是对于“肿瘤发生的最初步骤”还没有足够的了解，在这个过程中一些促肿瘤细胞跳出了正常组织的范围。

　　现在，美国佛罗里达州立大学和日本国立遗传学研究所的研究人员，在华人学者邓武敏（音译，Wu-Min Deng）的带领下，发现了肿瘤启动以及随后的上皮细胞生长的热点区和冷点区，而这些区域在各自的细胞结构上存在着明显的差异。他们将相关研究结果发表在最近的《PLoS Biology》杂志。

　　邓博士的这项研究起始于一个问题：“促进肿瘤形成的组织微环境是什么？”他在一则新闻稿中解释道，为了研究这个问题，他用果蝇（Drosophila melanogaster）作为研究对象。邓博士强调说：“果蝇和人类在癌症形成的基因和途径方面，有很多共同之处。”

　　作为上皮组织中肿瘤形成的一个模型系统，邓博士的研究团队使用果蝇幼虫的翅成虫盘。成虫盘是幼虫的扁平囊样上皮组织，最终在蛹化过程中形成了具有各种外部结构的成虫表皮，如头、胸、翅膀和腿。成虫盘的一侧由一层高柱状上皮组成，这是翅芽盘（disc proper），它为成虫结构提供了上皮细胞。另一边是一层称围肢膜的鳞状上皮。总之，这两个层面将一个内腔封装在成虫盘内，具有朝向管腔的上皮细胞的顶面。

　　以前的研究表明，在多个保守的肿瘤抑癌基因（nTSGs）中的任何一个当中的纯合突变--调节着基底端细胞极性和上皮组织中的细胞增殖，可引起上皮组织的破坏，和正在发育的成虫盘中细胞的过度增殖。

　　当该研究小组利用RNAi敲除掉翼盘的翅芽盘中的nTSG表达时，他们发现，致瘤性增生只发生在一个特定的区域--称为背铰链，其中上皮细胞层是折叠的。这表明，成虫盘的特定区域本质上容易受到肿瘤过度生长的影响，研究人员通过在翼盘中产生小的随机的nTSG敲除细胞克隆，而证实了这一点。在成虫盘关节区中，这样的克隆发展成了清晰可识别的肿瘤，而另一个区域（翼囊）中则没有一个克隆形成肿瘤。基于这些结果，该团队将铰链区--其中突变转化细胞易于形成肿瘤，称为“肿瘤热点区”，而翼囊则被称为“肿瘤冷点区”。

　　然后，作者检查了Janus激酶/信号转导子和转录激活子（JAK/STAT）信号通路在翼盘中的特定激活模式，后者参与了多种人类癌症和果蝇肿瘤，并已被证明在铰链区是活跃的。通过JAK/STAT的一个报告基因，他们发现，JAK/STAT通路在与肿瘤热点区域相一致的野生型成虫盘区域中是活跃的，在背铰链区中是最强的，而在翼囊--肿瘤冷点区中，则没有活性。

　　这一结果表明，在翅成虫盘细胞中的JAK/STAT激活，和nTSG敲除导致的肿瘤发生之间，存在一种密切的相关性。当研究人员抑制nTSG敲除细胞中的JAK/STAT信号转导时，这阻止了翼盘中的肿瘤生长，而在肿瘤热点的nTSG敲除细胞中的STAT过度激活，则大大增加了肿瘤的大小。然而，研究人员在仅仅STAT过度活化的正常翼盘细胞克隆中，并未观察到肿瘤的发生，肿瘤冷点区不能转换为热点区，因为STAT在冷点区的nTSG敲除细胞中的过度活化并不会导致肿瘤。因此，虽然JAK/STAT活性是nTSG敲除细胞发生所必需的，但它是不充分的。

　　肿瘤的热点区和冷点区之间的一个区别在于，铰链区的柱状上皮细胞明显短于翼囊区的细胞。对细胞的结构进行仔细对比发现，与冷点区上皮细胞基底侧相比，热点区上皮细胞的基底侧有更强劲的组织膜和细胞外基质，从而表明促肿瘤细胞不能从肿瘤热点区的基底侧剥离出来。

　　事实上，三维共焦成像表明，在翼囊中经历细胞凋亡的nTSG敲除细胞，被从上皮细胞的基底侧挤压出来，在铰链区中的相同细胞，在基底侧被发现，但没有从那里挤压出来。相反，研究人员观察到，一些幸存的促肿瘤细胞从热点区顶部分层，然后，这些细胞似乎在顶面分化为肿瘤的肿块。相反，研究人员在冷点区没有看到细胞的顶端分层。

　　因为JAK/STAT活性在背部铰链热点区最高，果蝇JAK/STAT配体Unpaired是从上皮细胞的顶端表面分泌的，因此，背侧铰链热点区的促肿瘤细胞的顶端分层，可能使其暴露于高水平的JAK/STAT信号，从而使它们能够生存和增殖。为了检验这一假设，该研究小组通过敲除鸟嘌呤核苷酸交换因子RhoGEF2（其诱导肿瘤冷点区域中相同的基底结构），诱导肿瘤冷点区中的细胞顶端分层。从肿瘤冷点区顶侧挤压出来的RhoGEF2/nTSG双敲除细胞，没有发展成肿瘤；然而，当STAT活性也被异位激活时，肿瘤就从这些细胞发展而来。

　　邓博士和他的小组现在希望弄清：上皮细胞内固有的肿瘤热点区的相同机制，是否也可能发生在哺乳动物的肿瘤形成过程中。他说：“如果我们知道是什么内在因素导致了肿瘤的形成，我们就可以利用它，并了解更多。我们知道的越多，我们就越能着手治疗和预防癌症。”