外周t细胞淋巴瘤的预后 治疗外周T细胞淋巴瘤的新进展

一、外周t细胞淋巴瘤的预后

　　很不幸，外周T细胞淋巴瘤病人常常表现不良的预后因素，>80%病人IPI积分≥2 和>30%病人IPI积分≥4。正如IPI所预示的那样，外周T细胞淋巴瘤有不良的预后结果，只有25%的病人诊断后生存5年以上。

　　外周T细胞淋巴瘤是一组有成熟T细胞免疫表型的异质型形态改变的侵袭性肿瘤。它们占所有非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)病例的7% 。许多不同的临床综合征包括在这群疾病中。

　　要诊断外周T细胞淋巴瘤或它的特殊亚型，需要专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出。大多数外周T细胞淋巴瘤CD4阳性，但很少CD8阳性，CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。没有特征性的基因异常。但是涉及第7或14号染色体上T细胞抗原受体基因的移位可以被检测到。怀疑外周T细胞淋巴瘤的鉴别诊断包括反应性T细胞浸润。在某些病例，应用T细胞受体基因重排研究证明是一个单克隆T细胞群，对诊断是有帮助的。

　　可供选择的一线治疗方案包括chop、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。对年青病人常常在病程早期考虑造血干细胞移植。

二、外周T细胞淋巴瘤的治疗新进展

　　当前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐的PTCL一线治疗方案仍然源于对B细胞淋巴瘤的治疗经验，如环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）、CHOP+依托泊苷（CHOEP）、改良的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+地塞米松方案与培美曲塞+阿糖胞苷交替（HyperCVAD/MA），以及剂量调整的依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星（EPOCH）等方案，但上述方案中无证据显示哪个方案优于其他。有研究认为，CHOP+依托泊苷可使年轻ALK（+）间变大细胞淋巴瘤（ALCL）患者获益，但尚无定论。苯达莫司汀和吉西他滨被尝试用于治疗复发或难治性PTCL，有一定疗效但效果差强人意。在临床实践中大多选用CHOP及CHOP样方案。

　　根据国际T细胞淋巴瘤项目（International T-cell Lymphoma Project）对1000例PTCL患者进行前瞻性观察随访显示，患者5年总生存（OS）率为44%。据文献报告，高ALK（+）ALCL的预后（5年OS率）最好，为60%~80%；ALK（-）患者预后略差，为35%~50%；非特指型外周T细胞淋巴瘤（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）预后中等，为20%~40%；胃肠和肝脾PTCL预后极差，中位OS期仅数月。小样本非随机研究显示，造血干细胞移植（HSCT）可使PTCL患者获益，特别是用于年轻患者的一线治疗，5年OS率在选择性患者中达45%~80%，故目前国际主流共识为，首次化疗缓解后或复发病例经挽救方案化疗缓解后，建议自体造血干细胞移植作为巩固治疗。

　　NK细胞或T细胞淋巴瘤在过去疗效很差，近年来因门冬酰胺酶的引入及放疗靶区及剂量的优化，其疗效显著提高。甲氨蝶呤+异环磷酰胺+ L-天冬酰胺酶+依托泊苷（SMILE）和L-天冬酰胺酶+甲氨蝶呤+地塞米松（AspaMetDex）为目前指南推荐的方案，其缺点为毒性大，因此各种其他含酶方案被广泛使用。此外，笔者所在中山大学肿瘤医院采用培门冬酶联合吉西他滨+草酸铂（P-Gemox）同时结合放疗治疗NK/T淋巴瘤早期和晚期患者，4年OS率分别达到90%和40%。如果再加自体造血干细胞移植，远期生存率可达到60%。总之，含L-天冬酰胺酶的化疗方案使NK/T淋巴瘤的疗效得到较明显的提高。

　　普拉曲沙（pralatrexate）为一种新型叶酸代谢拮抗剂，可以选择性地蓄积在肿瘤细胞内阻断嘌呤和嘧啶的合成。在关键性Ⅱ期研究中治疗复发或难治性PTCL，完全缓解（CR）率为11%，客观缓解率（ORR）为 29%，中位缓解持续时间为10.1个月。美国食品与药物管理局（FDA）已批准pralatrexate用于治疗复发或难治性PTCL。Pralatrexate+罗咪酯肽（romidepsin）联合应用在临床前研究和动物模型中均显示了较强协同作用，目前正在进行二者联合治疗的Ⅰ期研究。另据研究报告，pralatrexate+低剂量bexarotene治疗14例复发或难治性蕈样霉菌病，其中7例有效，疗效似乎优于pralatrexate单药治疗，并且耐受良好。

三、外周T细胞淋巴瘤的病因

　　T细胞淋巴瘤病因目前尚不清楚。由于尸检中部分病例有肥大细胞增生现象有人认为是一种自身免疫增殖性病变，初为过敏，渐转化为肿瘤。有人注意到恶组患者血清EB病毒抗体效价增高，怀疑本病与病毒感染有关。已知EB病毒是引起Burkitt淋巴瘤的病因，但在恶组病因中起何作用尚不清楚。有人注意到近年来恶组在中非地区发病率有所上升，推测可能与环境因素特别是与病毒因素有关。但目前尚缺乏有力的血清学和流行病学证据。Kobari等观察到1例慢性EBV感染病人后发生恶组，通过PCR法扩增，EBV定位于淋巴细胞膜的抗原，用原位杂交法（ISH）检测DNA中的EBV，结果发现早期慢性感染时非恶性的组织细胞中存在的EBV颗粒与后来的恶组细胞中的EBV颗粒相同。

　　由此推论可能原本正常的组织细胞受EBV感染后变成异常细胞，并发生克隆性扩增，结果产生恶组。国内梁平（1984）对8例恶组骨髓标本做电镜观察，在2例恶组细胞内见到Ⅳ型核小体，认为它是细胞曾受病毒作用的一个形态学标志。国外有人怀疑本病与遗传因素有关，有父子先后发病的报道。国内关敏等（1990）报道有2例为同胞兄弟，且其家系中另有1兄弟患病，3兄弟均在婴幼儿时期发病，病情相同且均在发病后3个月内死亡。近年来国内学者发现恶组尸检中全身淋巴组织呈现重度萎缩，推测患者伴有免疫功能缺陷。至于免疫缺陷是病因还是结果尚无定论。总之，病因至今仍不明确。

四、外周T细胞淋巴瘤的临床表现

　　根据恶组细胞浸润部位的不同，临床上可有不同的表现，从上述病理累及部位来看可累及造血组织（最常见），又可累及非造血组织，因此临床表现多种多样。国内作者曾提出不少分型意见，如按Israels分为5型，实则多数恶组病理、临床表现具有2型以上的特点。虽然Cazal将其简化为内脏型、皮肤型、儿童型，但认为儿童与成人临床差异不大。有提出病变主要累及造血组织称普通型，主要累及非造血组织则称特殊型。有关特殊型提法更多，如，皮肤型、胃肠型、肺型、肾型、神经型、多发性浆膜炎型、肠穿孔型、巨脾及脾自发破裂型、慢性复发型，等等。

　　也有作者认为临床表现多样，难以某型概括，临床与病理对照也不尽一致，认为分型对预后意义不大。对待分型国内目前尚无统一意见。此外，有提出根据病程分急性和慢性（1年以上为慢性），由于慢性很少见，大多数病例发病急、病程短,故临床上未强调急、慢之分。1975年在福建三明市召开的恶组座谈会上对慢性型未作定论。现将国内文献报道（包括特殊类型）的862例综合分析如下，以了解临床表现的多样性。