先报喜、再报忧，Aurinia股票遭腰斩

　　2016年08月18日讯 今天加拿大生物技术公司Aurinia宣布其狼疮性肾炎药物voclosporin在一个二期临床试验达到一级终点，股票在开市前一度上扬，但很快开始跳水，最后以下滑55%收盘。虽然这个试验达到疗效一级终点，但量效曲线反常，低剂量组疗效高于高剂量组。更重要的是疗效较好的低剂量组死了10个病人，高剂量组也死了两个病人，而安慰剂组只有一人死亡。这个叫做AURA-LV的试验共有265位病人参与，用药24周比较voclosporin和安慰剂在罗氏免疫抑制剂CellCept背景上对完全缓解率的影响。结果高剂量、低剂量、安慰剂组完全缓解率分别为27%、33%、19%。

　　狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的一个主要表现，发生在60%的SLE病人身上。50年代这是一个非常严重的疾病，5年存活率基本为零。后来随着糖皮质激素、免疫抑制剂等药物的使用，现在LN的存活率很高，不能算是致命疾病。但疾病本身和现在标准疗法药物的副作用会给患者带来严重影响，尤其是肾功能。已有药物治疗窗口很小，葛兰素最近上市的Benlysta也表现一般。这是一个需要新药的较严重疾病。

　　Voclosporin从名字就能看出是环孢菌素（cyclosporin）类似物，是一类免疫抑制剂。这类药物机理比较有趣，和一个叫做环孢素的蛋白结合后这个复合物抑制一个叫做钙调磷酸酶的蛋白。我们知道现在尚没有磷酸酶抑制剂上市因为小分子很难直接抑制这类蛋白，但小分子药物可以这样间接抑制磷酸酶。这是现在一个比较有名的生物技术公司Warp Drive Bio核心技术平台SMART？的主要思路，即通过形成细胞内复合物抑制小分子无法调控的药物靶标。

　　环孢菌素早在80年代初就开始用于LN的临床试验。早期的观察性试验有一些积极结果，但后来的几个双盲、对照试验显示环孢菌素没有比安慰剂或其它对照更有效。而且这些免疫抑制药物长期使用的安全性也是未知数。环孢菌素是Lipinski五规则一个最著名的例外，主要由于分子内氢键降低了其极性和自由度。另一个有趣的事情是第一个使用环孢菌素的人是当时山多士这个项目的负责人。

　　Voclosporin在其它适应症的很多临床试验中使用过，据说有2000多病人曾用过这个药物，未发生死亡事件。但是LN病人可能更敏感，另外治疗剂量也可能需要较高，增加副作用风险。公司宣称死亡病人多来自卫生条件较差的亚洲地区，死亡与用药无关。但是如果你接受这个地区病人的疗效，你也得接受其副作用。疗效较好的低剂量组死亡人数最多似乎显示与用药有关，另外倒U型量效曲线也令人担忧。这个事件再次提醒我们检查点抑制剂的成功固然令人振奋，但更多药物的研发还在艰难地爬坡。