原发性醛固酮增多症发病原因是什么原发性醛固酮增多症怎样治疗

2017-09-05 06:54 来源：网友分享

一、原发性醛固酮增多症有哪些发病原因

　　1.肾上腺醛固酮腺瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）

　　发生在肾上腺皮质球状带并分泌醛固酮的良性肿瘤，即经典的Conn综合征。是原醛症主要病因，临床最多见的类型，占65%～80%，以单一腺瘤最多见，左侧多于右侧；双侧或多发性腺瘤仅占10%;个别患者可一侧是腺瘤，另一侧增生。瘤体直径1～2cm之间，平均1.8cm。重量多在3～6g之间，超过10g者少见。肿瘤多为圆形或卵圆形，包膜完整，与周围组织有明显边界，切面呈金黄色，腺瘤主要由大透明细胞组成，这种细胞比正常束状带细胞大2～3倍。光镜下显示肾上腺皮质球状带细胞、网状带或致密细胞，以及大小不同的“杂合细胞”。“杂合细胞”表现了球状带和束状带细胞的特点，有些腺瘤细胞可同时存在球状带细胞弥漫性增生。电镜下瘤细胞的线粒体嵴呈小板状，显示球状带细胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血浆醛固酮浓度与血浆ACTH的昼夜节律呈平行，而对血浆肾素的变化无明显反应。此型患者其生化异常及临床症状较其他类型原醛症明显且典型。

　　2.特发性醛固酮增多症（idiopathic hyper aldosteronism，IHA）

　　简称特醛症，即特发性肾上腺皮质增生，占成人原醛症10%～30%，而占儿童原醛症之首。近年来发病率有增加趋势。其病理变化为双侧肾上腺球状带的细胞增生，可为弥漫性或局灶性。增生的皮质可见微结节和大结节。增生的肾上腺体积较大，厚度、重量增加，大结节增生于肾上腺表面可见金色结节隆起，小如芝麻，大如黄豆，结节都无包膜，这是病理上和腺瘤的根本区别。光镜下可见充满脂质的细胞，类似正常束状带细胞。结节大都呈散在分布，也可呈簇状。特醛症的病因还不清楚。特醛症组织学上具有肾上腺被刺激的表现，而醛固酮合成酶基因并无突变，但该基因表达增多且酶活性增加。有的学者认为，特醛症的发病患者的球状带对ATⅡ的过度敏感，用ACEI类药物，可使醛固酮分泌减少。还有的学者提出特醛症发病机制假说：中枢神经系统中某些血清素能神经元的活性异常增高，刺激垂体产生醛固酮刺激因子（aldosterone stimulating factor，ASF），β-内腓肽（β-endorphin，β-END）和α-黑色素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）过多，致使肾上腺皮质球状带增生，分泌大量的醛固酮。研究还发现，血清素拮抗药赛庚啶可使此种类型患者血中醛固酮水平明显下降，提示血清素活性增强，可能与本症的发病有关。但尚无证据表明前述任何一种前阿片黑素促皮质激素原（pro-opiomelanocortin，POMC）产物在特醛症患者血循环中达到可刺激球状带细胞功能的浓度。特醛症患者的生化异常及临床症状均不如APA患者明显，其中血醛固酮的浓度与ACTH的昼夜节律不相平行。

　　3.糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA）

　　又称地塞米松可抑制性醛固酮增多症（dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH）。自1966年Suther-land DJA等报道第一例以来，至1990年国外文献报道了50余例，国内也有个例和家系报道，是一种特殊类型的原醛症，约占1%。多于青少年起病，可为家族性或散发性，家族性者以常染色体显性方式遗传。肾上腺呈大、小结节性增生，其血浆醛固酮浓度与ACTH的昼夜节律平行。本症的特点是，外源性ACTH可持续刺激醛固酮分泌，而小剂量地塞米松可抑制醛固酮的过量分泌，并使患者的血压、血钾和肾素活性恢复正常。其发病的分子生物学机制研究发现，编码醛固酮合成酶的基因和编码11β-羟化酶的基因发生非对等交换，并产生了一个新的嵌合基因，嵌合基因的5′端为11β羟化酶受ACTH调节的序列，其3′端则为醛固酮合成酶的编码序列。嵌合基因转录翻译产物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH调节的序列，可导致醛固酮的合成和分泌受ACTH的调节并主要在束状带表达。当使用外源性皮质激素时，因反馈抑制了垂体ACTH的分泌，嵌合基因的表达水平下降，醛固酮的分泌也降低，故给患者外源性地塞米松，可较满意地控制病情。

　　4.原发性肾上腺皮质增生（primary adrenal hyperplasia，PAH）

　　约占原醛症的1%。Kater等在1982年发现有4例介于APA和IHA之间的病例，其病理形态上与IHA相似，可为单侧或双侧肾上腺球状带增生，但其生化改变与APA相似。本症对螺内酯治疗有良好的反应，肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。

　　5.醛固酮生成腺癌（aldosterone-producing carcinoma，APC）

　　它是肾上腺皮质腺癌（adrenal cortical carcinoma）的一种类型，约占原醛症的1%～2%。可见于任何年龄段，但以30～50岁多发。

二、原发性醛固酮增多症如何治疗

　　1.手术治疗

　　为保证手术顺利进行，必须作术前准备。术前应纠正电解质紊乱、低血钾性碱中毒，以免发生严重心律失常。对血压特别高、高钠低钾严重者，宜用低盐饮食，适当补充氯化钾4～6g/d，分次口服，或用螺内酯40～60mg/次（微粒型）3～4次/d，用螺内酯时不必补钾。在上述治疗期间，应监测血钾，尤其对病程长伴肾功能减退者，以免发生高血钾。术前不宜用利血平类使体内儿茶酚胺耗损的药物，以免在手术时血压突然下降。单独切除APA，不必补充肾上腺皮质激素，如在手术时探查两侧肾上腺，可能引起暂时性肾上腺皮质功能不足，而且有时需作两侧肾上腺切除，对这类患者还是以补充肾上腺皮质激素为妥。可于手术前夕，每侧臀部肌注醋酸可的松50mg（共100mg），切除腺瘤手术当天静脉滴入氢化可的松100mg，如切除两侧肾上腺，静滴氢化可的松200～300mg。术后第1天静滴氢化可的松100mg，第2～4天改为口服可的松25mg，4次/d，以后每3天递减25mg，到11天以后服用可的松12.5mg，2次/d，数天后可停服。

　　（1）术式的选择：

　　应以损伤小，暴露满意，有利操作为原则。术前如能确定一侧肿瘤，宜做患侧经腰（第10或11肋间）切口胸膜外入路，便于切除肿瘤。如不能确定为肿瘤或增生、或不能确定肿瘤在何侧，宜做腹部切口，同时探查两侧肾上腺。

　　（2）手术疗效：

　　APA首选手术治疗，患者年龄越小、PRA越低、术前血压对螺内酯治疗反应越敏感，手术治疗效果越好。术后血钾在数天内恢复正常，临床症状改善。术后血压不降的患者，可能由于病程久，肾血管损害明显，或患者同时伴有原发性高血压。有报道治愈率达90%，但远期治愈率仅为69%。对PAH患者做肾上腺次全切除术的效果不如腺瘤效果好，只有一部分患者的病情得到缓解，对病情不能缓解或一度好转又复发者，宜用药物治疗。APC首选手术治疗的，术后5年生存率15%～47%，术后可用顺铂进行化疗。

　　（3）腹腔镜肾上腺瘤切除术：

　　目前认为适用于直径<6cm的APA，已被广泛推广，因创伤小、生理干扰小、出血量小，不必切断肋骨，且安全有效。经腹外侧腹腔镜切除术和后位腹膜后切除术。平均手术时间不到4h，术后2天即可出院。但恶性肿瘤可致广泛腹腔转移，列为禁忌。

　　（4）CT引导下经皮穿刺腺瘤内药物注入：

　　国外学者相继报道：CT引导下经皮将95%的乙醇或40%～50%醋酸注入肾上腺瘤组织中，可引起无菌性坏死，从而达到与肾上腺切除相同的目的；亦有用高浓度乙醇行肾上腺动脉栓塞可治疗APA，有的病例经过5～69个月随访，7例患者达到根治疗效，认为手术创伤小，简便易行，安全有效。

　　2.药物治疗

　　凡确诊IHA、GRA、及手术治疗效果欠佳的患者，或不愿手术或不能耐受手术的APA患者均可用药物治疗。IHA的治疗可选用以下药物：

　　（1）醛固酮拮抗药：

　　螺内酯是原醛症治疗的首选药物，它与肾小管细胞质及核内的受体结合，与醛固酮起竞争性抑制作用，致使潴钾排钠。当体内醛固酮过多时，螺内酯作用特别明显，但醛固酮的合成不受影响，用药期间，醛固酮的含量不变。初始剂量为200～400mg/24h，分次口服，低血钾多可很快纠正，血压恢复正常则需4～8周。治疗几个月后可减至40～60mg/24h。由于螺内酯可阻断睾酮的合成以及雄激素的外周作用，可产生胃肠道不适、阳萎、性欲减退、男性乳房发育或女性月经紊乱等不良反应。阿司匹林等水杨酸类药物能够促进螺内酯活性代谢产物烯睾丙内酯从肾脏排泄，使药物疗效下降70%左右，在治疗期间应避免同时使用。螺内酯能延长地高辛的半衰期，因此初次使用时应注意调整剂量。对不能耐受螺内酯治疗的患者可选择阿米洛利（氨氯吡咪，amiloride）。它可阻断肾远曲小管的钠通道，从而促进钠和氢的排泄，降低钾的排除，初始剂量为10～20mg/24h，必要时可给予40mg/24h分次口服，2～3天达药效高峰，服用6个月后多能使血钾恢复正常，血压有所缓解，对腺瘤和增生患者均有效。不良反应有头痛、乏力、胃肠不适、阳萎等。氨苯蝶啶可抑制肾远曲小管对钠的重吸收，亦具有排钠潴钾作用，起始剂量可100～200mg/d，分次口服。常见不良反应有头晕、恶心、呕吐、腹痛。有报道与吲哚美辛合用可能引起急性肾功能衰竭，因此应尽量避免与非甾体类抗炎药物合用。

　　（2）钙通道阻滞药：

　　可抑制醛固酮分泌，并能抑制血管平滑肌的收缩，减少血管阻力，降低血压。硝苯地平（硝苯吡啶）20mg，3次/d，服药4周后血中醛固酮水平降低，血压及血钾恢复正常。有面红、头痛、嗜睡、踝部水肿、心悸等反应。与螺内酯联合应用可使血钾过度升高，故合用时需慎重。

　　（3）血管紧张素转换酶抑制剂：

　　可使醛固酮分泌减少，改善钾的平衡并使血压降至正常。临床常用的有卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等，具体用法同高血压的治疗。常见的不良反应有咳嗽、皮疹、头痛、胃肠道不适等。本药与保钾利尿药合用时可引起高血钾，应慎重。

　　（4）抑制醛固酮合成的药物：

　　氨鲁米特（氨基导眠能），能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺皮质激素的合成受抑制。用量0.5～1.5g/d，分次口服。酮康唑，为咪唑衍生物，大剂量时可阻断细胞色素P450酶，干扰肾上腺皮质的11β-羟化酶和胆固醇链裂酶活性，可使原醛症患者醛固酮显著减少，血钾及血压恢复正常。但不良反应较大，长期应用有待观察。

　　（5）垂体因子抑制剂：

　　赛庚啶为血清素抑制剂，可抑制垂体POMC类衍生物的产生，使患者醛固酮水平明显减低，用于治疗增生型原醛症。但对血钾和血压及长期疗效仍待观察。有的作者试用醛固酮刺激因子（aldosterone-stimulating factor，ASF）制剂或鸦片素拮抗剂治疗IHA。

　　（6）糖皮质激素：

　　地塞米松对GRA患者有效。每晚用0.5～0.75mg/d，长期服用。必要时可加用一般降压药。用药后可使血压、血钾、肾素和醛固酮恢复正常，使患者长期维持正常状态。用药期间需定期测血电解质、注意血钾变化及药物不良反应。

　　（7）肾上腺醛固酮癌：

　　大多数APC患者确诊时癌细胞已发生广泛转移，可考虑使用大剂量顺铂（cisplatin）治疗。

三、原发性醛固酮增多症有哪些典型症状

　　不论何种病因或类型的原醛症，其临床表现均是由过量分泌醛固酮所致。原醛症的发展可分为以下阶段：①早期：仅有高血压期，此期无低血钾症状，醛固酮分泌增多及肾素系统活性受抑制，导致血浆醛固酮/肾素比值上升，利用此指标在高血压人群中进行筛查，可能发现早期原醛症病例；②高血压、轻度钾缺乏期：血钾轻度下降或呈间歇性低血钾或在某种诱因下（如用利尿剂、或因腹泻）出现低血钾；③高血压、严重钾缺乏期：出现肌麻痹。

　　1.高血压

　　是原醛症最常见的首发症状，临床表现酷似原发性高血压，有头痛、头晕、乏力、耳鸣、弱视等在门诊内科就诊。可早于低钾血症2～7年前出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压过程，呈轻～中度高血压（150～170/90～109mmHg），随着病程、病情的进展，大多数患者有舒张期高血压和头痛，有的患者舒张压可高达120～150mmHg。少数表现为恶性进展。严重患者可高达210/130mmHg，对降压药物常无明显疗效。眼底病变常与高血压程度不相平行，但同样可引起心、脑、肾等靶器官损害，如左心室肥厚、心绞痛、左心功能不全、冠状动脉瘤和主动脉夹层；一过性脑缺血发作或脑卒中、视网膜出血；肾功能不全等。

　　原醛症患者虽以水、钠潴留血容量增加引起血压增高，但因“脱逸”现象的产生，使原醛症多数患者高血压呈良性经过且不出现水肿。APA患者夜间血压呈“勺形”下降，似乎仍存在昼夜节律。GRA型患者常有母系高血压病史。

　　2.低血钾

　　在高血压病例中伴有自发性低血钾，且不明原因尿钾异常增高者，应首先考虑原醛症的诊断。血钾在疾病早期可正常或持续在正常低限，临床无低钾症状，随着病情进展，病程延长，血钾持续下降，80%～90%患者有自发性低血钾，在APA型患者中较为突出，而在IHA和地塞米松可抑制型的原醛症患者中可不明显甚至缺如。部分患者血钾正常，但很少>4.0mmol/L，进高钠饮食或服用含利尿剂的降压药物后，诱发低血钾发生。由于低血钾常在3mmol/L以下，可以导致以下临床症状发生：

　　低血钾可使神经肌肉兴奋性降低，表现为肌无力和周期性瘫痪，常突然发生，初发有麻木感、蚁走感，继而多在清晨起床时忽感双下肢不能自主移动，反射降低或消失，双侧对称，重则可累及双上肢甚至发生呼吸肌麻痹，引起呼吸及吞咽困难。当胃肠平滑肌也呈弛缓状态，患者有食欲不振、腹胀、嗳气，亦为低血钾常见症状。持续时间不定，短者数小时，长者数天至数周不等，发作较轻者，可自行缓解，重者必须及时抢救，给予口服或静脉补钾治疗，方可缓解。血钾越低，麻痹发生机会越多。而当细胞外液低钾明显，细胞内液低钾不明显时，则更易出现麻痹。部分患者可有肢端麻木，手足搐搦及肌肉痉挛，亦可与阵发麻痹交替出现。在低血钾严重时，由于神经肌肉应激性降低，上述症状不出现或比较轻微，而经过补钾后，神经肌肉应激功能恢复，手足搐搦和痉挛变得明显。体检可见Trousseaus征及Chvostek征阳性这是由于低钾引起的代谢性碱中毒。碱血症使血中游离钙减少，加之醛固酮有促进钙、镁排泄，造成游离钙降低及低镁血症。应同时补钙、镁。Davies的报道，认为仅严重的低血钾即可引起搐搦发生。