人体“垃圾粉碎机”内部构造是什么样

　　日前，清华大学施一公教授研究组在世界上首次揭示了与阿尔茨海默症发病直接相关的人源γ分泌酶复合物的精细三维结构，为理解分泌酶复合物的工作机制及阿尔茨海默症的发病机理提供了重要线索。该成果论文近日在国际顶级学术期刊《自然》杂志上在线发表。

　　阿尔茨海默症又称老年痴呆症。此前研究表明，阿尔茨海默症的发生和大脑中淀粉样斑块的形成密切相关。γ分泌酶复合物相当于人体的“垃圾粉碎机”，主要作用是切割细胞膜上的一些废物蛋白，把它们分解成小的片段，让人体再吸收、利用。γ分泌酶复合物由早老素等4个亚基组成，当其中一些特定氨基酸发生突变时，γ分泌酶复合物在切割蛋白时就会产生过量的aβ42肽段。而这些堆积在一起的aβ42肽段，会形成淀粉样的沉淀，让人认知和记忆能力受损。因此，获得γ分泌酶复合物的三维结构，并在此基础上理解其正常工作及致病机理，成为世界生命科学领域最热门的研究课题之一，但最大的挑战就是获得纯度高、化学性质均一稳定、有活性的γ分泌酶复合物。

　　经过多年攻关，施一公研究组最终利用瞬时转染技术在哺乳动物细胞中成功过量表达并纯化出纯度好、性质均一、有活性的γ分泌酶复合物。他们通过与英国mrc分子生物学实验室合作，对获得的复合物样品进行了冷冻电镜分析和数据收集，最终获得了分辨率达到4.5埃（1/10纳米）的γ分泌酶复合物三维结构，而此前国外科学家能达到的分辨率仅为12埃。

　　这项研究成果让人类第一次看到了γ分泌酶复合物的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构（α-螺旋和β-折叠）。该结构显示，γ分泌酶复合物膜内部分呈马蹄型，全部19个跨膜螺旋清晰可辨。

　　“将来如果能拿到更高分辨率分泌酶复合物的结构，我们就可以非常精细地解释，任何一个引起老年痴呆症的氨基酸突变，是如何导致分泌酶复合物切割aβ42肽段的。我们可以据此来设计药物分子。”施一公说，“这是一种愿景，目前离临床应用还有很大的距离。”