聚焦肿瘤免疫治疗前沿，“中国光谷”年度盛会

　　2017年6月30日至7月2日，第二届“中国光谷”国际生物健康产业博览会（下称“生博会”）将在湖北武汉中国光谷科技会展中心召开。生博会是由国家卫计委和湖北省人民政府特别支持，由武汉市人民政府主办、武汉东湖新技术开发区承办的我国中西部地区规模最大的生物领域专业展会。

　　生博会以“创新引领、生命健康”为主题，下设高层论坛、亚洲生物技术高峰论坛、第六届中国国际免疫治疗创新论坛、第三届中国先进体外诊断技术与应用论坛、生物药研发新技术及临床前研究高峰论坛等10场高品质行业论坛，届时将有200位行业领军人物的精彩演讲。

　　此次大会的特色论坛之一“第六届中国国际免疫治疗创新论坛”，业内专家将汇聚一堂，共同分享最新肿瘤免疫治疗技术与药物的进展，讨论当前存在的问题、分享值得学习的临床研究，以及未来的解决方案。

　　免疫治疗，民间质疑和行内盛况4月12日，是沸沸扬扬的魏则西事件发生一周年。西安电子科技大学大学计算机系学生魏则西曾患上滑膜肉瘤，在接受化疗和放疗之后，疗效仍然十分有限。在巨大的求生本能的促使下，魏则西及其家人通过百度搜索找到了武警北京总队第二医院，花费了20多万元的费用，接受了对方号称能“保命20年”的“国外先进”的dc-cik细胞免疫疗法，后来因疾病恶化？去世。这一事件将百度、莆田系医院，同时也将免疫疗法，尤其是细胞免疫疗法推到了风口浪尖。民间纷纷质疑，免疫疗法是不是骗局，医院是否为了牟取暴利而草菅人命。一时间，许多国内商业性应用的免疫疗法被卫计委纷纷叫停，一时间国内的肿瘤免疫疗法，尤其是细胞免疫疗法，好似进入了困局。

　　然而，与此形成鲜明对比的是，国外的免疫治疗巨头接连发布了car-t技术的积极临床试验数据，如jcar017在一项小型儿科急性淋巴细胞白血病（all）临床研究中取得了91%的完全缓解率（crr），该项技术又在去年获得了fda的突破性药物资格认证，用于难治、复发性的晚期非费霍奇金淋巴瘤。国内的car-t研究进展亦是不容小觑，如去年4月份，浙江大学附属第一医院的黄河教授首次公开了10个car-t治疗b淋巴细胞白血病的临床病例数据，90%的完全缓解率、80%的白血病微小残留病（mrd）阴性率，这是当时世界上用car-t治疗b淋巴细胞白血病得到的最佳结果。此外，国内细胞治疗在实体瘤领域也有重要突破，如上海市肿瘤研究所研究员、科济生物的李宗海采用car-t细胞输注疗法治疗恶性脑胶质瘤患者，肿瘤缩小超过50%，达到“临床缓解”的标准。

　　除了细胞免疫疗法之外，pd-1/pd-l1单抗领域的进展也是异常迅猛，截止日前，欧美市场上已经有默沙东、百时美施贵宝、罗氏、默克、辉瑞、阿斯利康等五家制药巨头的产品，pd-1/pd-l1单抗获批的适应症囊括非小细胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌等。国内的pd-1/pd-l1研发也是如火如荼，目前已知恒瑞制药、百济神州、嘉和生物、君实生物等已经申请或者获批相关pd-1抗体的临床试验。由于国内审批和研发进展相对滞后，许多国内肿瘤患者通过各种渠道，如从香港购买pd-1单抗进行治疗，这体现了国内巨大的治疗需求和药物供应不相匹配的现状，也让讨论免疫治疗的发展，成为国内科研和制药工业界迫在眉睫的问题。

　　分子药物（小分子、单抗）现状与发展经过前期数十年的理论积累和近几年的工业发展，以pd-1/pd-l1单抗为主的分子靶向免疫治疗药物已经取得了显著成绩。当然业内主要聚焦的是响应率不高（包括必将出现的免疫治疗耐药）、分子标志物不明等两大问题，以及免疫治疗之间、免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗等多种疗法的联合治疗这一发展趋势。

　　众所周知，在pd-1单抗市场竞争的早期，只有默沙东的keytruda和百时美施贵宝的oppo两大产品，而百时美由于适应症获批数量较多、获批速度较快，一直处于竞争的优势地位。直到因临床试验失败，施贵宝痛失非小细胞肺癌一线疗法，而默沙东凭借出色的临床试验数据拿下非小细胞肺癌一线治疗。这一失误让施贵宝的股价暴跌，据说至今还受到影响。而造成临床试验失败的主要问题，是施贵宝没有将pd-l1表达作为临床试验的入组标准，而默沙东将pd-l1高表达（高于50%）的患者纳入了临床试验。后来，罗氏和阿斯利康的pd-l1单抗获批时，同时获批了相应的检测试剂盒，用于检测pd-l1的表达量。这是否可以说明，pd-l1的表达是预测pd-1/pd-l1单抗治疗获得响应的必要条件？实际上情况复杂得多，目前尚无能准确判断预后的明确分子标志物，就连检测pd-l1表达也存在更为复杂的实际情况。如当前主要采取的免疫组织化学染色，抗体存在一致性较差的问题；此外，pd-l1的表达存在肿瘤细胞和免疫细胞的比例不同，究竟是何种情况下才能标志预后？复杂的肿瘤微环境，更是给免疫治疗带来了巨大的困难。因此，目前人们还将肿瘤微环境中免疫细胞的浸润，尤其是cd8 t淋巴细胞的浸润作为指导预后的重要指标。此外，肿瘤突变负荷通常也和预后相关。未来将会有更加系统的检测手段和指标，筛选出适合免疫治疗的肿瘤患者，从而达到精准治疗的效果，也避免了一些患者不必要的经济损失。

　　联合治疗目前已经成为免疫治疗行业内的共识。除了两种或多种免疫治疗药物可以联合使用外，免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗等多种疗法的联合而形成的综合治疗体系，将会成为未来肿瘤免疫治疗的大趋势。然而，联合治疗存在的重要问题是安全性，这些疗法的单独使用尚且存在许多副作用或不良事件，联合治疗以后，安全性就更加值得关注。这也是此次“中国光谷”国际生物健康产业博览会将要讨论的重点议题之一。

　　细胞免疫治疗现状与发展近十年来，随着肿瘤免疫学的发展，人们已经逐渐针对t细胞、nk细胞和dc细胞三种在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用的细胞研发出相应的肿瘤疗法。

　　首先是t细胞治疗，目前风头正劲的是car-t技术。car-t技术已经从2010年的第一代发展到了第五代，kite、juno等car-t巨头的技术已经在b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤等多种血液和淋巴肿瘤中产生了显著的疗效。除了血液肿瘤外，目前car-t技术在神经胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌等多种实体瘤中的研究已经初见曙光。

　　当前car-t治疗存在的主要问题是仍然存在较高的疾病复发率和脱靶率，还有严重的安全性问题。复发率高的主要原因是肿瘤异质性非常强，而目前临床中采用的二代或者三代car-t也只是单靶点治疗，不能有效调动抗原交叉递呈。脱靶点的一个重要原因是许多靶点在正常细胞和肿瘤细胞表面都存在，如cd19同时存在于b细胞和神经细胞，这就有可能导致神经毒性。采用多靶点治疗以及抗原交叉递呈可以有效解决脱靶问题；此外，还可以通过调控肿瘤微环境中的某些细胞和分子，增强car-t细胞杀伤肿瘤细胞的能力，减少脱靶。

　　car-t治疗常见的副作用包括细胞因子风暴、神经毒性和b细胞发育不全等。b细胞发育不全的主要原因是cd19是目前许多血液肿瘤car-t治疗的重要靶点，而该基因在b细胞发育过程中发挥重要作用。细胞因子风暴目前已经可以通过临床上的有效控制、剂量上的调整来规避，而神经毒性目前尚未有很好的方法可以解决。就在不久前，juno的car-t疗法jcar015在临床试验过程中因神经毒性导致了5名患者死亡，因此还终止了一项临床试验。

　　此外，car-t在实体瘤的治疗上一直不够理想，由于car-t只能有效攻击肿瘤表面的细胞，而对内部的细胞无能为力，因此如何选择更加有效的靶点，以及通过调节肿瘤微环境，增强car-t对实体瘤的治疗效果，是业内以及此次会议将重点讨论的问题。

　　nk细胞是自然杀伤细胞，不需要预先致敏就可以杀死肿瘤细胞，并可以产生多种细胞因子调节免疫应答。nk细胞执行功能需要杀伤细胞活化受体（kar）和杀伤细胞抑制受体（kir）。其中kia的抑制型信号保证自身细胞不被nk细胞杀伤，向aml患者回输体外活化的同种异体kir不匹配的nk细胞，可以发挥一定的治疗效果。此外，用iph2102单抗阻断kia受体，可以增加nk细胞的抗肿瘤活性。目前还有研究提出将肿瘤car在nk细胞上表达，形成car-nk细胞，发挥治疗效果。

　　dc细胞是专职抗原提呈细胞，对抗原加工后将其提呈给t细胞，诱导t细胞活化增殖，激发免疫应答。dc细胞的治疗性肿瘤疫苗provenge目前已经获得fda批准，方法是将患者外周血单核细胞培养成dc细胞，然后在体外培养过程中表达前列腺癌抗原pap-gm-csf，随后回输给患者，治疗去势难治性前列腺癌。目前基于dc细胞的治疗性肿瘤疫苗原理分为体外和体内两种，一种将dc在体外负荷肿瘤抗原，一种是诱导dc在患者体内摄取肿瘤抗原，其目的都是充分发挥dc细胞的效能，对cd4和cd8阳性t细胞进行活化。

　　目前肿瘤细胞治疗已经对多种肿瘤疗效甚佳，未来的方向在于提高疗效、特异性，以及扩大适应症。这些问题也将是此次大会上细胞治疗板块讨论的焦点。

　　汇聚“中国光谷”，关注肿瘤免疫治疗第六届中国国际免疫治疗创新论坛将在生博会上隆重召开。此论坛由武汉国家生物产业基地建设管理办公室主办，主题是：聚焦分子及细胞药物免疫与联合治疗的研发进展，大会分为一个主会场和四个专场。主会场聚焦的是免疫治疗热点，分会场分为分子药物免疫治疗（治疗性疫苗）、分子药物免疫治疗（小分子、单抗）、细胞治疗技术与产业化、细胞治疗医学开发四个板块，业内大咖将汇集一堂，共同探讨当下肿瘤免疫治疗的热点问题以及发展方向，欢迎行业内人士注册参会！

　　除了免疫治疗创新论坛，此次生博会还策划了其它10余场精彩论坛，包括亚洲生物技术高峰论坛、医研企协同创新模式论坛、基因产业发展高峰论坛、国际健康管理与智慧医疗产业发展高峰论坛、生物药研发新技术及临床前研究高峰论坛、中国纳米医药产业高峰论坛、第三届中国先进体外诊断技术与应用论坛、第二届中国光谷生物健康产业投融资论坛、2017医疗大数据与医学人工智能高峰论坛、第一届光谷农业生物技术创新论坛等，云集200多位行业领军人物带来精彩演讲。