Cell发布大型癌症蛋白质基因组学研究重要成果

　　2016年07月02日讯 在一项被认为是同类最大型的研究中，来自太平洋西北国家实验室、约翰霍普金斯大学的科学家们，与美国各地一些研究机构的合作者们一起，检测了169名卵巢癌患者肿瘤中的蛋白质组，鉴别出了存在于他们肿瘤中的一些关键蛋白。

　　通过整合他们有关蛋白质组的研究发现及已知的肿瘤基因组信息，研究人员报告了重新认识最恶性形式卵巢癌进程的潜力。这项研究工作发布在6月29日的《细胞》（Cell）杂志上。

　　研究人员说，他们的成果显示了结合基因组学和蛋白质组学数据--一种称作为蛋白质基因组学（proteogenomics）的方法的力量，生成了有关卵巢癌生物学更完整的图像。

　　研究的资深作者、太平洋西北国家实验室生物医学研究首席科学家Karin Rodland说：“在历史上，癌症一直被视作是一种基因组疾病。但基因组必须表达自身产生功能结果，这就是蛋白质组学数据所添加的内容，因为是蛋白质完成了基因组的实际工作。”

　　论文的另一位资深作者、约翰霍普金斯大学医学院的Daniel W. Chan说：“将我们的数据与临床结局关联起来是朝着最终能够预测患者生存预后迈出的第一步，其有潜力应用于精准医学及为药物干预提供新靶标。但就像医学中的任何事物一样，临床验证将是一个漫长而严格的过程。”

　　作者们说借助于这些研究发现，研究人员希望能够更好地确定定义70%罹患最恶性形式卵巢癌--高级别浆液性癌的患者的生物学因子。当前，只有1/6的这类患者在确诊后生存5年或更长的时间。

　　在当前的研究中，太平洋西北国家实验室和约翰霍普金斯大学研究小组各自研究了169个高级别浆液性癌样本及来自癌症基因组图谱（TCGA）的基因组学和临床数据。

　　基于肿瘤修复受损DNA的能力（同源重组缺陷），并以包括BRCA1、BRCA2和PTEN在内的一些基因改变（长期与提高癌症风险和严重程度相关的突变）为特征，约翰霍普金斯大学研究小组最初挑选出了122个样本。

　　Chan说：“我们选择检测这些样本是因为具有这些基因改变的患者正从一种治疗乳腺癌的特异性给药方案中受益，因此如果我们能够在卵巢癌基因组和蛋白质组中发现相似的改变，这些患者将有可能从同样的治疗方案中受益。”

　　太平洋西北国家实验室研究小组基于患者的总生存时间初步选择了84个样本。“我们检测了最短生存时间患者和最长生存时间患者的数据，希望找到与极短生存时间或‘高于平均水平’较长生存时间相关的生物学因子，”Rodland说。

　　随后两个研究小组组合了他们的研究结果。利用基于质谱的蛋白质检测和坚定技术，研究小组在所有肿瘤中鉴别出了9,600种蛋白，对169个肿瘤样本共有的3,586种蛋白进行了研究。

　　尽管许多人都熟悉我们的一些基因在癌症发生中所起的作用，对于患者和研究人员而言这些基因通常只是一个起点。基因被转录为RNA，这一遗传物质生成细胞的工役之马--蛋白质。蛋白质的活性可以产生巨大的变化，许多蛋白经历改变会影响它们的作用及与其他蛋白的互作。

　　详细地检测癌症生物学中的蛋白质活性，让研究人员深入认识了一些特异的分子事件。

　　遗传指令何时出错是癌症，尤其是高级别浆液性癌症的一个特征。一种形式是出现多个拷贝的某些基因组区域。这些所谓的拷贝数改变可导致蛋白质丰度改变。当研究人员比较一些已知的拷贝数改变区域时，他们发现2、7、20 和22号染色体的某些部分导致了200多种蛋白质的丰度发生改变。更细致地研究这200种蛋白质揭示出许多参与了细胞运动和免疫系统功能，这两个过程都与癌症进程相关。

　　“在基因组之上添加有关蛋白质组的信息，提供了全新的信息维度，使得发现了卵巢癌的新生物学见解，并构建了一个宝贵的资源，科学团体可以利用它来生成有关这一疾病及如何治疗它的新假设，”Rodland说。

　　卵巢癌是最常见的妇科癌症相关死亡原因。在过去的40年里，认识疾病的进展，将有关卵巢癌的新知识转变为明确的临床利益经历了曲折的发展过程。2015年11月26日的Nature杂志刊登了英国科学作者David Holmes的两篇文章，在这两篇文章中Holmes为我们详细介绍了最常见的妇科癌症--卵巢癌的发病、诊断、治疗、铂类化疗耐药及一些有前景的实验疗法等等相关的内容（两篇Nature文章：关注卵巢癌 ）。

　　澳大利亚新南威尔士大学研究人员在美国《肿瘤靶向》杂志上报告说，相对于正常组织，卵巢癌患者体内提取的癌肿组织中，一种名为Ror2的受体蛋白质的表达水平更高。而先前研究发现，作为Ror2的“姐妹受体”，Ror1受体在癌细胞中的表达水平也较高。同时抑制这两种受体，能明显地抑制卵巢癌细胞的分化、转移和浸润（最新发现抑制卵巢癌扩散的新方法）。

　　包括南卡罗来纳医科大学、南加州大学（USC）Keck医学院在内的一个大型国际团队开展的一项全基因组关联研究（GWAS），将卵巢癌的起源更为清晰地显示出来。相关研究结果发表在2015年6月的Nature Genetics杂志上（大型GWAS研究解析卵巢癌起源 ）。