吴浩教授Nature发布重要免疫成果

2016-07-11 11:42 来源:网友分享

  2016年07月08日讯 抗生素对某些细菌感染不起作用这一问题正日益引起人们的关注,败血症也是如此--作为免疫系统的最后一搏,无法对感染发动攻击,其自身最终将是致命的。在发表于7月7日《自然》(Nature)杂志上的研究报告中,波士顿儿童医院的研究人员描述了控制败血症及引发它的失控性细菌感染的潜在途径。

  波士顿儿童医院的吴浩(Hao Wu)教授和Judy Lieberman博士是这项研究的共同领导者。吴浩教授的主要研究方向是通过X射线晶体学手段,同时结合其他生物物理学和生物化学方法,研究细胞应答外部信号导致的增殖或死亡过程,参与细胞内信号通路的蛋白质之间的相互作用。其在免疫学、信号转导和细胞凋亡等综合领域做出了出色的成绩,是在美优秀的女华人结构生物学家。

  2012年,吴浩教授在Cell杂志上发表文章指出,淀粉样蛋白沉积物常被视为垃圾--阻塞细胞的有毒废物,她的研究小组证实至少有一种类型的淀粉样蛋白在生理信号中发挥了至关重要的作用(吴浩教授Cell文章细胞死亡机制新发现 )。

  在美国败血症每年夺去25万人的生命,是全球新生儿和儿童最大的杀手。像抗生素耐药感染一样,它没有很好的治疗方法。通过细致的实验,波士顿儿童医院细胞与分子医学项目的科学家们揭示出了对于败血症及阻止细菌攻击至关重要的决定性细胞事件。

  近期的研究表明,一有细菌入侵的迹象出现,称作为炎症小体(inflammasome)的蛋白质复合物就会被激活。这种激活会触发一个叫做炎症坏死(pyroptosis)的过程--感染细胞破裂,释放出细菌以及一些化学信号发出免疫警报。但这需要一个平衡:过强的警报可触发败血症,引起致命的血管和器官损伤。

  Lieberman博士说:“免疫系统在试图拼命控制感染,但如果细菌胜出,免疫反应可以杀死患者。由于尚未充分了解触发它的元件,大多数尝试去平息这种免疫反应的努力在临床治疗败血症时都不起作用。”

  一旦活化,炎症小体会激活caspases酶将一种叫做gasdermin D切成两部分。这种裂解释放出了gasdermin D的活性片段gasdermin-D-NT。但人们一直不清楚这是如何引起炎症坏死的。

  吴浩、Lieberman和同事们现在证实,gasdermin-D-NT击出了一通组合拳。一方面,它在感染细胞的细菌细胞膜上打孔并杀死它们。它也在宿主细胞膜上穿孔,引起炎症性坏死--杀死细胞,释放出了细菌和免疫警报信号。研究小组发现,附近的未感染细胞安然无恙。

  其次,研究小组发现gasdermin-D-NT直接杀死了细胞外的细菌,包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和李斯特菌。在培养皿中,整件事在5分钟内迅速地发生。

  尽管现在还需要在感染和败血症动物模型中重复这些研究结果,但Lieberman相信可以利用对gasdermin-D-NT作用机制的认识来帮助治疗高度危险的细菌感染。

  Lieberman说:“由于广泛存在的抗生素耐药,我们必须考虑其他的策略。由于这一片段可以杀死细菌而不影响未感染宿主细胞,我们可以想象直接注射这一片段,来特异性地治疗与抗生素耐药菌有关的局部感染。”

  对于败血症,Lieberman推测可以采用一些抑制或阻断gasdermin-D-NT的方法,例如用一些抗生素或治疗策略来靶向caspase酶。

  来自一些实验室试验和小鼠研究的结果表明,采用小剂量的一类特殊的获批抗癌药物--拓扑异构酶1 (topoisomerase 1 ,top1)抑制剂,或许可以保护机体免于过度的抗感染免疫反应,这些感染有时可导致败血症。这项研究发表在2016年4月28日的Science杂志上(Science发现抗癌药物的第二重功用 )。

  来自爱丁堡大学MRC炎症研究中心的科学家们揭示出了,免疫系统阻止我们肠道中的细菌渗入血液中引起败血症一类全身性炎症的机制。并帮助解释了尽管在我们的肠道中自然存在大量的细菌,我们却不会遭受更多感染的原因。研究发现有可能会改善对危及生命的感染的治疗和预防。

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