Immunity:NK B 细胞调节天然淋巴细胞抗感染机制

2016-07-20 20:02 来源:网友分享

  2016年07月20日讯 天然免疫系统是宿主抵抗微生物感染与恶性肿瘤的第一道屏障。天然淋巴细胞,包括NK细胞与最近鉴定出来的ILC(defined innate lymphoid cells)等对于天然免疫反应具有重要的作用。这些天然免疫细胞存在于宿主的不同组织,在组织损伤,感染以及炎症反应中起到了最初的保护作用。此外,天然淋巴细胞分泌的一系列细胞因子既是其主要的效应手段,同时也能够帮助激活后天免疫反应。

  ILC是一类不同于T/B细胞的淋巴细胞亚群。它们缺乏克隆性的抗原受体,在分化过程中也没有经历Rag基因的重排过程。在感染之后的数小时之内,ILC就能够活化产生保护性的效应。根据细胞因子表达谱的不同,ILC能够分为三大类群:I型ILC类似于Th1,主要表达IFN-g,这类细胞主要针对胞内细菌与寄生虫感染;II型ILC与 Th2类似,表达IL-5、IL-13等细胞因子,它们对于寄生虫感染以及过敏反应产生有效的保护措施;III型干扰素表达IL-17A与IL-22,它们参与了肠道的细菌感染反应。然而,这些ILC在感染初期的激活机制目前研究的还很不清楚。

  在后天免疫系统中,一些T/B细胞亚群被认为具有天然免疫活性,其中NK T细胞是一类特殊的T细胞亚群,它们能够识别呈递脂质抗原的CD1b复合体。而且在不需要经历克隆增殖的前提下能够分泌大量的细胞因子。虽然NK T细胞的比例很低,但其作用十分广泛:参与了抗感染、器官移植以及肿瘤恶化过程中的免疫反应;γδT 细胞是另外一类具有不可变TCR的T细胞,这类细胞在感染及自体免疫反应的早期能够产生IL-17;B-1细胞是一类B淋巴细胞的亚群,它们在微生物刺激下能够在脾脏中快速聚集,并分泌大量的IgM。

  为了进一步研究天然免疫细胞在微生物感染过程中的激活机制,来自中科院生物物理研究所的范祖森课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。

  首先,作者在小鼠的脾脏与淋巴结中鉴定出一类新型的NK细胞亚群,该群细胞表达NK1.1与CD19,同时表达IgM与NKp46,但没有其它的系别标记(CD3, CD4, CD8, CD11b, CD11c, Gr1, F4/80,Ter119)。另外,这部分细胞表达独特的表面分子,如CD106与CD63。这与已知的其它NK细胞与B细胞都不相同。由于这类细胞既表达N细胞标记NK1.1,又表达B细胞标记CD19与IgM,作者将其命名为NK B细胞。研究表明,NK B细胞主要分布于脾脏与淋巴结中。

  进一步,作者检测了NK B细胞的细胞特性。通过基因表达谱的分析,作者发现这部分细胞表达BCR与NK细胞特有的Ly49,此外,MHCI与MHCII分子也有高水平的表达。另一方面,NK B细胞大量表达IL-18。总之,NK B细胞的表达谱与已知的细胞亚群都不相同。之后,作者通过比较不同的突变体小鼠,发现Rag或IL2Rg缺失突变的小鼠体内缺少NK B细胞。这说明Rag与IL-2R对于NK B细胞的分化具有重要的作用。另外,IL-2、IL-4、IL-15等通用g链受体细胞因子的缺失也会影响NK B细胞在体外的增殖。

  分泌细胞因子与直接杀伤是NK细胞的两个最主要的功能。然而,作者发现NK B细胞既不表达IFN-g也没有细胞毒性。常规的B细胞在受到LPS刺激的情况下会分泌大量的IgM,但NK B细胞同样没有这一特性。

  为了研究NK B细胞的生理功能,作者分析了小鼠脾脏中的NK B细胞在受到微生物感染之后的增殖情况。结果显示,在感染之后一天中,NK B细胞就会发生大量的增殖。NK B细胞表达多种类型的细胞因子,包括IL-1b、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18。在这些细胞因子中,IL-18能够持续性的表达,而且在感染之后表达量有明显的上升。另外,IL-12在感染之后一天时也会有明显的上升。由于IL-18与IL-12在介导ILC分泌IFN-g的过程中具有关键的作用,作者猜想NK B细胞可能通过上述两类细胞因子激活ILC的活性。体外共培养试验表明:NK B细胞能够促进ILC1与NK细胞的增殖,而在IL-18阻断之后则丧失了这一效应。上述结果表明NK B细胞能够通过分泌IL-18与IL-12激活NK 细胞与ILC1细胞的活性。

  最后,作者通过体内试验证明NK B细胞对于微生物感染的早期杀伤具有重要的作用,而这一过程依赖于IL-18的表达。

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