Nature重新定义癌症教条理论

　　2016年07月22日讯 一项实验室研究揭示出了带有突变BRCA1或BRCA2基因的乳腺癌，绕过重建DNA损伤修复的需求，获得耐药性的一个完全意外的过程。美国国家癌症研究所（NCI）的Andre Nussenzweig博士，Shyam Sharan博士及同事们将他们的研究结果发布在7月21日的《自然》（Nature）杂志上。

　　在正常细胞中，蛋白质BRCA1和BRCA2充当了DNA损伤的传感器、测量员及响应者。它们帮助执行了促进损伤DNA修复的复杂功能。遗传了某些BRCA1 或BRCA2基因突变的个体有着DNA修复缺陷，形成乳腺癌、卵巢癌及其他癌症的风险增高。具体来说，BRCA1和BRCA2突变导致了20-25%的遗传性乳腺癌及5-10%的所有乳腺癌。携带RCA1 或BRCA2突变的细胞修复DNA断裂能力降低，使得这些细胞对于DNA损伤药物敏感。但最终乳腺癌会对这些药物产生耐药。一项已获得证实的机制表明，这些肿瘤是通过恢复一些精确的DNA修复信号通路来修补化疗引起的DNA断裂形成化疗耐药的。

　　Nussenzweig实验室在过去的十年里一直在设法了解在正常和发病状态下调控DNA修复的分子机制。Nussenzweig说：“肿瘤细胞进化出了一些复杂的机制来绕过对精确DNA修复的需求，这构成了我们研究的基础。更深入地认识在突变肿瘤中驱动耐药的过程，将促成一些靶向肿瘤特异性脆弱点的新疗法。”

　　在这项研究中，研究人员将保护和稳定DNA复制叉作为一个主要的贡献机制与BRCA1/2突变乳腺癌和卵巢癌耐药联系起来。复制是单个DNA分子生成两个无差别的DNA拷贝的一个细胞过程。这一DNA复制过程是细胞分裂中一个重要的步骤，发生在称作为复制叉的确定位置。

　　当复制叉沿着DNA分子迁移时，存在的一组称作为复制叉障碍的、不同的DNA结构和蛋白，可以破坏复制叉的移动。复制叉迁移遭到破坏可导致复制叉停滞。在复制叉停滞的情况下，BRCA1和BRCA2会被召唤来保护新合成的DNA链。如果缺失这些蛋白，复制叉失去稳定，新合成的DNA会被降解，由此提高了基因组不稳定性及对DNA损伤药物的敏感性。

　　研究人员还鉴别出了其他一些蛋白，例如PTIP、CHD4和PARP1，通过招募一些酶降解新合成的DNA积极促进了复制叉不稳定。缺失这些蛋白可保护复制叉处的DNA，显著扭转BRCA1和BRCA2突变细胞的药物敏感性，使得它们对化疗耐药。

　　这些研究还阐明了肿瘤细胞借助一些复杂的途径逃避了化疗干预，获得了耐药性，因为破坏多个蛋白的活性导致相同的复制叉保护终点。这些结果与临床环境尤其相关，在临床上这些蛋白质的表达似乎是罹患BRCA1和BRCA2突变癌症的患者将如何响应DNA损伤药物化疗的一个指标。

　　综上所述，这些结果强调了在BRCA1/2突变情况下复制叉障碍对于基因组失稳定和药物敏感性的重要性。研究结果还提出，可以利用细胞内这些蛋白质的水平来作为BRCA1/2突变癌症获得耐药的一个预后因子。

　　Nussenzweig说：“我们的研究工作不仅开始细化，还重新定义了DNA修复机制是BRCA1/2突变细胞产生化疗耐药的唯一手段--当前该领域的这一教条。”

　　表达雌激素受体的乳腺癌，尤其是当它们也表达孕激素受体时，人们通常采用激素疗法来对其进行治疗，而对于表达HER2受体酪氨酸激酶的乳腺癌则常常是给予HER2拮抗剂治疗。三阴性乳腺癌（TNBCs）是一类不表达上述受体且高度致命的癌症，当前迫切需要开发出针对它的新疗法和生物标记物。来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所与Brigham妇女医院、斯克里普斯研究所等机构的研究人员证实，在TNBC中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变。这一研究发现发布在6月30日的Cell杂志上（著名学者Cell发布癌症研究新成果 ）。

　　斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们发现了一个蛋白，其不仅启动了癌症生成，似乎在乳腺癌患者中促成了更高的死亡率。这些新研究发现发布在2016年6月27日的Nature Structural & Molecular Biology杂志上，表明未来的治疗或许可以靶向这一称作为GlyRS的蛋白来阻止癌症生长（华人女科学家杨湘磊Nature子刊发现癌症双面蛋白 ）。

　　在任何特定的时刻，人类基因组都能拼读出成千上万的遗传单词，告知我们的细胞生成什么蛋白质。每个单词都是由称作为转运RNA（tRNA）的分子读取。长期以来人们一直认为这些分子仅仅是参与蛋白质翻译过程的中介物。”但发表于2016年6月2日Cell杂志上新研究表明，tRNAs数量的波动不仅可对单个细胞的命运造成巨大的影响，还可影响像转移性乳腺癌这样的疾病（高产学者Cell文章：tRNA，癌症转移的推手 ）。