清华大学高冠军课题组Genome Research揭示大量基因组“暗物质”功能证据

2016-09-06 11:12 来源:网友分享

  2016年09月05日讯 传统研究认为,人类所有的生命活动是由约2——3万个蛋白质编码基因所支配(约占2%人类基因组)。超过95%的人类基因组并不编码蛋白质基因,而是构成了生命“暗物质”--非编码RNA。这些数目庞大的非编码RNA由于既不编码蛋白质,又缺乏生物学功能的遗传学证据,一直被很多科学家认为是真核生物基因组进化中“垃圾”信息。

  2016年9月1日,清华大学生命科学学院高冠军实验室在国际著名期刊《Genome Research》正式刊发题为《长非编码RNA在果蝇精子发生中的重要作用》(Critical roles of long noncoding RNAs in Drosophila spermatogenesis)的研究论文(Research Article)。该课题组将优化后的CRISPR技术运用于lncRNA活体功能研究领域,以基因组强净化的遗传学鼻祖模式生物--果蝇为代表,通过高通量遗传动物模型的建立,系统阐述了长链非编码RNA(lncRNA)在精子发生过程中的重要作用,为揭示“暗物质lncRNA”具有重要生物学功能提供了大量的遗传学证据。

  本世纪初,伴随高通量测序技术发展,构成真核生物基因组中的大量“暗物质”--lncRNA被鉴定出来,且在睾丸和脑组织中呈现高度特异性表达,暗示lncRNA的功能机制在精子发生与神经调控两个基础生命学过程具有代表性。

  高冠军研究小组选择基因强净化的模式生物果蝇,系统性鉴定了128个睾丸特异性表达的lncRNA。并运用优化后的CRISPR技术建立了105个lncRNA基因敲除体。通过对雄性果蝇育性测试、精子发生、发育、活力及核形态等进行观察分析,研究人员发现近1/3的lncRNA基因的缺失会导致精子发育异常甚至完全不育。

  同时部分测试的lncRNAs敲除果蝇均可通过易位转基因得以完全或部分修复,表明这些lncRNAs主要以反式(trans)发挥作用。基因表达谱显示,大部分功能性lncRNAs在精子发生中调控全局基因的表达。进化分析表明,与编码基因相比,lncRNAs演化更快,且具有更大功能重要性的lncRNAs具有较高的序列保守性,暗示它们处于不断的进化选择之下。

  另外,与蛋白编码基因的开关调控作用不同,lncRNA可能多通过微调的方式调控全局基因表达,精心策划雄性生殖细胞分化。总之,该研究弥补了大量功能性lncRNA在动物活体水平所缺乏遗传学证据的空白,开启了lncRNA所传递的生命信息研究的大门。

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