四川大学魏于全院士发表CRISPR新研究

2016-09-20 11:11 来源:网友分享

  2016年09月12日讯 人锌指蛋白32(ZNF32)是一种Cys2-His2锌指转录因子,在细胞命运中发挥重要的作用,但是其功能仍然是未知的。近期在国际学术期刊《Oncotarget》上发表的一项研究中,来自四川大学和南开大学等处的研究人员,采用CRISPR相关的蛋白9系统,揭示了ZNF32功能在神经干细胞标记SOX2表达和再生调控中发挥的一个关键作用。

  转录因子(TFs)在许多各种不同的人体生物学功能中发挥关键作用,并通过与它们靶基因启动子中的特定顺式调控序列结合,而调节基因的表达。TFs的DNA结合特异性,是基于调控过程中的一个关键组成部分。与遗传密码形成对照,转录调控码远未得到破译,是由TFs的序列特异性决定的。识别TFs结合的特定DNA序列,有助于调节基因表达的顺式调控模块(CRMs)的计算预测,并有助于TF功能的进一步理解。可选择特定蛋白质结合的DNA序列,已被用来作为筛选TFs的DNA结合序列的一种快速而通用的体外方法。

  Cys2-His2 (C2H2)锌指蛋白是公认的人类转录因子中最大的一类,它参与细胞增殖、分化、发育,甚至许多疾病(如癌症)相关的细胞过程。生物信息学数据库表明,ZNF32属于TF的Krüpple样家族,包含六个连续的典型的C2H2型锌指结构域和一个退化的C2H2锌指基序,并可能结合DNA用于转录调控。此前,该研究小组表明,Zfp637--人类ZNF32 小鼠同系物,可抑制成肌细胞分化,并保护细胞免受氧化应激性早衰。所有这些研究结果表明,ZNF32在细胞过程中扮演着一个重要但被忽视的作用。因此,本研究的重点是探讨ZNF32在侧线系统再生中的功能和机制。

  再生是更新、恢复和生长的一个重要过程。从细菌到人类,每一个物种都是能够再生的。斑马鱼是探讨器官/组织发育、再生与人类疾病的一个重要模式生物。在其最基本的水平上,再生涉及到细胞增殖和分化过程中的基因调控的分子过程。干细胞对于有益的组织和器官再生有着巨大的希望。神经干细胞标志物SOX2是一个关键的转录因子,在发育过程中,在胚胎干细胞中表达,并在早期神经外胚层和神经祖细胞中广泛表达。SOX2水平是受到严格调控的,SOX2表达的失调可导致分化行为的显著变化。SOX2对于斑马鱼侧线系系统中的毛细胞发育是至关重要的,并且在除毛细胞以外的大量细胞中表达。这些结果表明,SOX2可能对于毛细胞再生的前体细胞维护,起着重要的作用。

  此外,在所有真核细胞中,锌指蛋白在基因调控中的作用,需要它们从细胞质到细胞核的运输。一般情况下,离子和可溶性的小分子可以通过扩散被运送通过核膜,而来自细胞质的大多数核蛋白的运输是由核孔复合体介导的。运输是一个能量消耗的过程。此外,NLS突变体可导致蛋白的错误定位,从而导致TF功能破坏、细胞生理过程的变化和许多人类疾病,如肌萎缩性侧索硬化症和脆性X综合征。ZNF32是一个确认的核蛋白质,其功能是作为一个TF,在之前的研究中已经得以确认,然而,其特异性的靶DNA序列和NLS,尚未见报道。

  在本研究中,研究人员测量了斑马鱼发育过程中斑马鱼ZNF32同源基因zfZNF32的表达谱。该研究小组使用CRISPR/Cas9系统,制备了ZfZNF-/-,并用其在侧线系统中研究毛细胞损伤和再生。研究人员确定了ZNF32的靶DNA序列和NLs。此外,该研究发现,通过ZNF32 的SOX2基因表达的转录调控,对于再生是至关重要的。这项研究揭示了SOX2调控的一个新的和重要的机制,并凸显了ZNF32再生的意义。

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