Structure：HIF-2作用机制取得重大进展

　　2016年09月17日讯 低氧诱导因子（hypoxia-inducible factors, HIFs），如HIF-2，允许体内的细胞适应低氧环境。HIFs激活促进血管发育、促进氧气运输和促进营养物高效利用的程序。

　　1997年，美国德州大学西南医学中心Steven McKnight博士和David Russell博士领导的一个研究团队发现和描述了EPAS1基因编码的蛋白HIF-2α，其中HIF-2α是HIF-2的主要组分。在之后的10年内，德州大学西南医学中心Richard Bruick博士实验室和Kevin Gardner博士实验室解析出HIF-2α的结构。

　　利用德州大学西南医学中心哈罗德-西蒙斯综合癌症中心（Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center）的高通量筛选技术，科学家们已测试了20万多种化学物以便观察哪些化学物能够干扰HIF-2的活性，并鉴定出几种潜在的化合物。

　　2014年，首个HIF-2抑制剂，即一种被称作PT2385的口服药物，在患有晚期或者说转移性肾透明细胞癌（renal clear cell carcinoma）的病人体内开展临床试验。

　　在2016年9月初发表在Nature期刊的一项临床前试验（Nature, doi:10.1038/nature19796）中，Gardner等人证实在接种来自20多名患者的肾瘤的小鼠体内开展临床前试验，结果发现HIF-2抑制剂PT2399抑制一半小鼠体内的癌症生长，而且HIF-2抑制剂PT2399要比用于肾癌治疗的标准治疗药物舒尼替尼（sunitinib）更加有效和耐受性更好。

　　这种最为希望的HIF-2抑制剂PT2399已被许可给Peloton治疗公司（Peloton Therapeutics Inc.）。

　　尽管HIF-2抑制剂PT2399已开始开展临床转化研究，但是对HIF-2如何发挥作用仍然存在基础的问题。

　　在一项最新的研究中，Gardner继续针对HIF-2的HIF-2a组分开展研究。这项研究的关键部分是HIF-2a的药物结合槽打破了很多控制蛋白通常如何折叠和发挥功能的传统规则。理解这种结合槽在不存在化合物的情形下如何保持开放状态和它如何对人工配体和天然配体作出反应给蛋白如何针对它们的环境发生的变化作出反应提供新的认识。相关研究结果将于2016年9月22日在线发表在Structure期刊上。

　　为此，Gardner团队与蛋白设计领域的专家们合作重新填充HIF-2a的内部：改造它的结合位点，从而有效地利用蛋白基团而不是药物来填充这种结合槽。这些周围的蛋白容纳着这些修饰，从而对结构和动力学行为产生一系列影响。

　　Gardner说，“这项研究让我们针对这种类型的配体结合槽的蛋白折叠基本规则提供新的见解，给我们提供线索来设计新类型的基于蛋白的检测器，这些检测器对细胞信号作出反应，并且控制我们选择的信号输出值。”