首都医科大刘磊、吉训明PLOS最新成果

　　2016年10月23日讯 作为线粒体动力学中的基本过程，线粒体融合、分裂和运输是由几个主要组件调控的，其中包括Miro。作为一个具有高分子量的非典型Rho样小GTPase，Miro中的GDP/GTP交换可能需要鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）的帮助。然而，用于Miro的GEF的还没有得以确定。近期，来自首都医科大学北京脑重大疾病研究院的研究人员，通过研究果蝇中的线粒体形态，偶然发现，在正常生理条件下vimar的缺失，可增强线粒体分裂。

　　线粒体的分裂、融合和运输对于这个细胞器的功能，起着重要的作用。融合和分裂之间的平衡控制着线粒体形态，这是由一系列的大型发动蛋白相关GTPases介导的。在这些GTPases当中，线粒体融合蛋白1/线粒体融合蛋白2（Mfn1/Mfn2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1）是负责线粒体融合的核心部件，而发动蛋白相关蛋白1（Drp1）是负责线粒体分裂的核心部件。除了发动蛋白相关家族中的这些GTPase之外，线粒体Rho（Miro）--Rho小GTPase家族的一个非典型成员，具有众所周知的功能--沿微管运输线粒体。在生理钙条件下，Miro还通过抑制分裂而调节线粒体的形态，但机制尚不清楚。大的GTPases，如dynamin-like GTPase家族成员可水解GTP，并交换GTP和GDP，而无需其他调控因子的帮助。然而，小GTPase家族的成员往往需要其他蛋白质帮助，才释放它们紧密结合的GDP，或增强它们较低的GTPase活性。这些蛋白质分别被称为鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）和GTP酶激活蛋白（GAP）。到目前为止，大多数的小GTPase需要独特的GEFs或GAPs。

　　了解线粒体动力学的调控，可能有助于我们对付许多人类疾病。例如，OPA1或Mfn2基因突变可导致显性视神经萎缩或Charcot Marie-Tooth神经2A型。异常的线粒体裂变也会促进衰老和细胞死亡。在坏死性凋亡中，necrosome的形成可通过Drp1去磷酸化而促进线粒体裂变。在神经元兴奋性中毒中，钙离子是超载的，从而导致Mfn2蛋白的水平降低，这增强了线粒体分裂，并导致神经细胞坏死。此外，也有其他成分（如Miro）可能参与了这个过程。Miro有两个EF手状基序，可结合钙；因此，Miro可能随着线粒体运动性降低而结合钙离子，以满足局部日益增长的能源需求。有趣的是，当存在过量的钙时，Miro也促进了线粒体裂变，这有别于正常钙浓度条件下其在裂变中的抑制作用。目前尚不清楚的是，Miro是否在神经元坏死中发挥一个功能性的作用。

　　线粒体形态代表着线粒体融合和分裂之间的一个短暂平衡。在以往的研究中，研究人员在酵母中使用一种有系统的遗传筛选，覆盖大约88%的基因，确定了117个调节线粒体形态的基因。同样，有研究对线虫中可能编码线粒体蛋白的719个编码基因进行筛选之后发现，这些基因当中有超过80%的基因调节线粒体形态。虽然许多基因可能调节线粒体形态，它们与主要线粒体融合和裂变组件之间的关系，目前还不清楚。

　　在这项研究中个，通过研究线粒体的形态，该研究小组意外的发现，vimar（visceral mesodermal armadillo-repeats）--编码一个非典型的GEF--的缺失可促进果蝇飞行肌细胞中的线粒体分裂。此外，研究人员发现，vimar在体外能够与Miro相互作用。从遗传学角度来说，vimar需要Miro正常的GDP或GTP结合活性，以影响线粒体的形态，从而表明vimar可能是Miro GEF。此外，研究人员在PINK1帕金森病突变模型（PD）中发现，在坏死和线粒体融合过程中，Miro /vimar复合体可抑制线粒体分裂，从而使vimar成为一个潜在的药物靶标。