糖皮质激素的作用机理 糖皮质激素有哪些临床应用

一、糖皮质激素是什么

　　糖皮质激素(glucocorticoid，GCS)是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，主要为皮质醇(cortisol)，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。称其为“糖皮质激素”是因为其调节糖类代谢的活性最早为人们所认识，在临床工作中激素因具有较强的抗炎抗变态反应作用而广泛应用于支气管哮喘治疗中，哮喘发病率在世界范围内呈上升趋势，在支气管哮喘的常规治疗中当抗生素应用、支气管扩张剂使用、止咳化痰等对症治疗不能达到满意疗效时，在无绝对禁忌证时应及早应用激素冲击治疗。糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH。目前糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，目前糖皮质激素类药物是临床应用较多的一类药物。

二、糖皮质激素的一般作用机理

　　糖皮质激素的基本结构特征包括肾上腺皮质激素所具有的C3的羰基、Δ4和17β酮醇侧链以及糖皮质激素独有的17α-OH和11β-OH

　　糖皮质激素这个概念不仅包括具有上述特征和活性的内源性物质，还包括很多经过结构优化的具有类似结构和活性的人工合成药物，糖皮质激素类药物是白癜风病临床应用较多的一类药物。黑色素多元再生疗法不采用此类激素。

　　糖皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。血浆半衰期是指药物的血浆浓度下降一半的时间，其长短在多数情况下与血浆浓度无关，它反映药物在体内的排泄、生物转化及储存的速度。生物半衰期是指药物下降一半的时间。一般讲血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系。短效激素包括：氢化可的松、可的松。中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙、去炎松。长效激素包括：地塞米松、倍他米松等药。

　　对糖代谢的作用主要是促进肝糖原异生，增长糖原贮存，同时又抑制外周组织对糖的利用，因此使血糖升高。其机制为：

　　1、促进糖原异生；

　　2、减慢葡萄糖分解，利用丙酮酸和乳酸等在肝和肾再合成葡萄糖，增加血糖的来源；

　　3、减少集体组织对葡萄糖的利用

　　对蛋白质代谢主要是促进蛋白质分解。分泌过多时，常引起生长停滞，肌肉、皮肤、骨骼等组织中蛋白质减少。大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质合成。

　　对脂肪代谢主要是促进四肢部位脂肪分解，产生脂肪向心性分布。短期应用糖皮质激素对脂质代谢无明显影响；大剂量长期应用可增高血浆胆固醇，激活四肢皮下的酯酶，促使皮下脂肪分解而重新分布在面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成向心肥胖。

　　对水和电解质代谢有较弱的保钠排钾作用，长期大量应用时，作用较明显，其能增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素的作用，减少肾小管对水的重吸收。

　　GCS在剂量和浓度不同时产生的作用不同；不仅有量的差别，而且有质的差别。小剂量或生理水平时，主要产生生理作用，大剂量或高浓度超生理水平时，则产生药理作用。

三、糖皮质激素的主要作用

　　1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。但须注意，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御功能，必须同时应用足量有效的抗菌药物，以防炎症扩散和原有病情恶化。

　　抗炎作用机制：GCS扩散进入胞浆内，并与GR—Hsp结合。同时Hsp被分离。GCS和GR复合物进入细胞核，与靶基因启动子序列的GRE结合，增加抗炎细胞因子基因转录，与nGRE结合。抑制致炎因子的基因转录，而产生抗炎作用。

　　1) 诱导抗炎因子的合成。

　　⑴ 诱导脂皮素的合成，抑制PA2活性而减少PGs和LTs的生成。

　　⑵ 诱导ACE合成，促进缓激肽降解和增加血管紧张素Ⅱ的生成。

　　⑶ 诱导炎症蛋白质的合成。而抑制白细胞炎症蛋白酶的生成。

　　⑷ 诱导IL-10的合成，而抑制Mφ分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致因子。

　　2)抑制炎性因子的合成。

　　⑴ 抑制ILs(IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8)及TNFα.GM-CSF的合成分泌。

　　⑵ 抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。

　　⑶ 基因转录水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子的表达。

　　3) 诱导炎性细胞的凋亡。

　　4) 收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。

　　5) 抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。

　　2、免疫抑制作用：GCS抑制MΦ对抗原的吞噬和处理;促进淋巴细胞的破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量;小剂量时主要抑制细胞免疫;大剂量时抑制浆细胞和抗体生成而抑制体液免疫功能。

　　3、 抗休克作用：

　　1) 抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应及组织损伤

　　2) 稳定溶酶体膜，减心肌抑制因子(MDF)的生成，加强心肌收缩力。

　　3) 抗毒作用，GCS本身为应激激素，可大大提高机体对细菌内毒素的耐受能力，而保护机体渡过危险期而赢得抢救时间。但对细菌外毒素无效。

　　4)解热作用：GCS可直接抑制体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性，又能稳定溶酶体膜而减少内热原的释放，而对严重感染，如败血症、脑膜炎等具有良好退热和改善症状作用。

　　5)降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克。

四、糖皮质激素的临床应用

　　1、替代疗法

　　用于急慢性肾上腺皮质功能不全，垂体前叶功能减退和肾上腺次全切除术后的补充替代疗法。

　　2、严重急性感染或炎症

　　1)严重急性感染，对细菌性严重急性感染在应用足量有效抗菌药物的同时。配伍GCS，利用其抗炎、抗毒作用，可缓解症状，帮助病人度过危险期。对病毒性感染，一般不用GCS，水痘和带状疱疹患者用后可加剧。但对重度肝炎、腮腺炎、麻疹和乙脑患者用后可缓解症状。

　　2) 防止炎症后遗症、对脑膜炎、心包炎、关节炎及烧伤等。用GCS后可减轻疤痕与粘连、减轻炎症后遗症。对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、除上述作用外，尚可产生消炎止痛作用。

　　3、呼吸疾病

　　支气管哮喘是由单纯气道平滑肌功能性过度痉挛深化为种气道慢性炎症性疾病的理论。此种炎症是由多种炎性细胞如肥细胞、嗜酸粒细胞、T淋巴细胞参与的。其主要的作用有：抑制花生四烯酸的代谢，减少白三烯和列腺素的合成;促使小血管收缩，增高其内皮的紧密度，减少血管渗漏;抑制炎症细胞的定向移动;活化并提高呼吸道平滑肌β受体的反应性;阻止细胞因子生成;抑制组胺酸脱羧酶，减少组胺的形成等。但不同激素使用疗效差异有显著性。通过以上对照结论表明甲强龙的显效率高于对照组，临床观察引起水钠潴留及下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)抑制等不良反应轻。地塞米松虽在临床广泛应用但起效慢，因在体内由肝脏转化为泼尼松后起效，且半衰期长对HPA抑制作用强而持久，对糖代谢的影响大。故两者比较甲强龙因起效快、半衰期适中、抗炎作用强、疗效显著值得推广使用

　　4、自身免疫性和过敏性疾病

　　1)自身免疫性疾病：GCS对风湿热，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮等多种自身免疫病均可缓解症状。对器官移植术后应用，可抑制排斥反应。

　　2) 过敏性疾病：GCS对荨麻疹、枯草热、过敏性鼻炎等过敏性疾病均可缓解症状。但不能根治。

　　5、治疗休克：

　　对感染中毒性休克效果最好。其次为过敏性休克，对心原性休克和低血容量性休克也有效。

　　6、血液系统疾病：

　　对急性淋巴细胞性白血病疗效较好。对再障、粒细胞减少、血小板减少症、过敏性紫癜等也能明显缓解，但需长期大剂量用药。

　　7、 皮肤病：

　　对牛皮癣、湿疹、接触性皮炎，可局部外用，但对天疱疮和剥脱性皮炎等严重皮肤病则需全身给药。

　　8、 恶性肿瘤：

　　恶性淋巴瘤、晚期乳腺癌、前列癌等均有效。

　　9、急性淋巴细胞白血病是常见的白血病之一

　　由糖皮质激素组成的方案是临床上常用的化疗方案，但是应用哪一种糖皮质激素最好尚存争议。有研究认为应用地塞米松的疗效好于强的松，因能透过血脑屏障可以防治中枢神经系统白血病防止白血病复发，其所治疗的患者持续缓解时间延长。