Nature Med:华人科学家找到攻克治疗抵抗性前列腺癌的新靶标

　　2016年3月30日讯 最近，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员与其他科学家合作，发现利用小分子化合物抑制核受体蛋白ROR-γ能够降低去势抵抗性前列腺癌的雄激素受体（AR）水平，抑制肿瘤生长。

　　这种新方法没有直接靶向雄激素受体蛋白，而是抑制编码雄激素受体蛋白的基因。降低雄激素受体水平能够帮助病人延缓治疗抵抗的前列腺癌，甚至重新恢复治疗效果。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Medicine上。

　　对于大多数前列腺癌来说，AR基因会变得高度活跃并能够驱动肿瘤生长和转移。抗雄激素疗法能够延缓甚至抑制前列腺癌的发展，但往往只能维持一段时间，主要原因在于AR基因会发生突变来抵抗治疗。

　　由于AR基因的表达需要核受体蛋白ROR-γ参与，因此抑制ROR-γ能够显著降低肿瘤细胞内AR蛋白的水平。该研究发现ROR-γ拮抗剂能够通过抑制AR蛋白合成破坏肿瘤细胞的治疗抵抗过程。

　　为了阐明ROR-γ与AR基因之间的关系，研究人员利用细胞系和人源化肿瘤小鼠模型筛选了许多ROR-γ的小分子拮抗剂，在两种模型中，抑制ROR-γ都能降低AR基因表达和AR蛋白水平，并进一步抑制肿瘤生长。这些抑制剂分子都表现出比较广泛的有效性，能够抑制多种AR变异基因，其中包括AR-V7，这种基因突变与前列腺癌细胞对晚期前列腺癌治疗药物enzalutamide和abiraterone的抵抗存在关联。

　　研究人员表示，阻断ROR-γ的作用能够使去势治疗抵抗的前列腺癌重新获得对AR信号途径靶向抑制药物的敏感性，联合治疗的方法可能会更加有效。除此之外，除了降低AR蛋白水平，抑制ROR-γ还可以降低另外几种癌基因的表达。

　　科学家们对于ROR-γ在自身免疫疾病中的作用进行了大量研究，但关于ROR-γ在癌症中的作用研究一直较少。目前一些口服的ROR-γ抑制剂药物已经问世，而一些早期的临床试验也表明这些药物比较安全，因此ROR-γ可能会成为晚期前列腺癌治疗的一个新靶点。