fda批准首款ppms药物ocrevus

　　昨日（3月29日），fda批准了罗氏cd20抗体、多发性硬化症（ms）药物ocrelizumab （商品名ocrevus）用于治疗复发性（rrms）和原发进展性（ppms）硬化症。rrms标签是根据两个分别叫做opera 1和opera2的临床试验。而ppms标签则根据一个叫做oratorio的三期临床试验结果，ocrevus显示把 ppms 病人恶化风险降低25%。这是第一个 ppms批准药物，专家预测 ocrevus 2022年销售额为40亿美元。

　　ocrevus是全人源化cd20抗体。大家都知道 cd20 抗体 rituxan 是第一个上市的重磅抗体药物，多年来是基因泰克的主要收入来源之一。rituxan 无论从技术革新还是治疗效果看绝对算得上颠覆性药物，所以扩大 rituxan 适应症和寻找换代产品是个明显的研发方向。ms虽然一直被认为是t细胞介导疾病，但b细胞可以间接导致t细胞过度活跃，所以清除b细胞很早就是治疗ms的一个策略。2006年ritxuan显示在rrms疗效很好，但是因为其专利寿命有限，所以这只是个概念验证试验，罗氏不会为生物仿制药企业开发新适应症。2009年rituxan在一个 ppms的临床试验失败，开发自然终止。罗氏还有另一个rituxan后续产品gazyva，2013年成为第一个获得fd 突破性药物地位后上市的新药。

　　ocrevus虽然改变ppms无药可治的局面，但其疗效并非颠覆性的。和昨天批准的另一个抗体药物 dupixent 治疗的湿疹情况类似，ocrevus可能是粗线条地清除所有表达cd20的b细胞，而病人需要的是清除致病的那一小部分b细胞。最近有研究显示一类叫做gm-csf的b细胞嫌疑很大，希望ppms病人很快会有象 dupixent 那样更精准的药物。ocrevus与 rituxan的结构类似，抗原结合位点也基本相同，在ppms病人的疗效区别可能主要是因为oratorio试验病人年纪较轻、疾病尚在早期。也有人认为ocrevus更强的adcc毒性起了一定作用，当然也有人这就是纯粹运气。rituxan后来标签扩展到风湿性关节炎，但 ocrevus 在风湿性关节炎和红斑狼疮晚期试验都因副作用太大失败，也说明运气起了很大作用。

　　多发性硬化症全球约有200万病人，其中多数为rrms。ppms约占10-15%，但更为严重。此前没有上市药物，依靠标签外使用 rrms 药物控制。和多数疾病一样，ms 是多种疾病的组合。很多专家认为ppms与rrms不是一种疾病。现在虽然已有十几个 rrms 新药上市，但都对ppms病人无效也说明这两个亚型确实不一样。ppms 病理复杂，现在仍有很多不清楚的地方，也没有可靠的临床前模型，所以找到 ocrevus 确实有很大运气成分。但是我们还是要给罗氏的冒险投入和开发技能点赞，在类似物 rituxan 失败后仍然锲而不舍找到 ocrevus 的合适剂量和疗效终点并不容易。罗氏没有运气的话找不到 ocrevus，但运气没有罗氏可能也找不到 ocrevus。ppms 是非常恶性的疾病，几十年来治疗没有进展，ocrevus 是个突破性进展。