晚期前列腺癌药物Galeterone三期临床失败

　　2016年07月28日讯 今天美国生物技术公司Tokai Pharmaceuticals去势抵抗前列腺癌药物Galeterone的一个叫做Armor3-SV三期临床因疗效被数据监察委员会提前终止。这个临床试验比较Galeterone与阿斯特拉/Medivation的雄激素受体拮抗剂Xtandi对转移前列腺癌患者无进展生存期的改善，结果Galeterone未能显示能超过Xtandi，试验因此被终止。Galeterone是Tokai唯一在临床阶段的资产，所以这个失败令Tokai股票暴跌80%到1.1美元。Tokai两年前上市时股价为15美元。

　　现在去势抵抗前列腺癌的治疗依靠Zytiga（强生）和Xtandi（阿斯特拉/Medivation），前者是Cyp17抑制剂后者是雄激素受体拮抗剂。Galeterone不仅具有这两个靶点的活性，而且还可以在较高浓度（约1 uM）诱导雄激素受体降解。有机理研究显示Galeterone可以抑制去泛素酶，因而可以增加泛素化雄激素受体，加速降解。最近有一个叫做Protac的技术可以把E3连接酶带到目标蛋白附近而加速其泛素化和降解，从而可以确证新颖靶点在疾病治疗中的作用。这种Protac偶联物理论上也可以作为药物，但现在还处在非常早期的研究阶段。

　　这个Armor3-SV是第一个根据精准医学设计的前列腺癌三期临床试验，因为他们使用了Qiagen开发的AR-V7检测试剂作为招募病人标准。AR-V7是最常见的雄激素受体变异，因为缺失C端蛋白而活性更高。这种变异在原发前列腺癌比例不大（约20%），所以原来Tokai并未专门针对这类病人。但在Tokai二期临床开始后有研究发现Xtandi和Zytiga复发病人AR-7变异较多（50-70%），Tokai回头看其二期87个病人中有AR-V7变异的6个病人确实PSA降低显着（>50%），因此改变了方向。这种先带枪后画靶子是个非常危险的策略，所以很多业界人士一直不看好Armor3-SV。但是今天的事情发生后Tokai还准备继续两个复发前列腺癌的二期临床试验。

　　虽然Galeterone二期临床的PSA疗效有作弊嫌疑，但在临床前实验中Galeterone确实显示比Xtandi更有效地阻断AR-V7细胞雄激素信号通路，但是这未能转化成病人最关心的疗效。这个试验只有148人，和当年Xtandi和Zytiga的千人以上试验人数比也差很多。而这个试验不是和安慰剂而是和Xtandi比较，即使真好于Xtandi也要更多人数才能看到。另外FDA在此之前也表示了对PFS作为试验终点的怀疑。所以Galeterone离上市挣钱差的不止一个Armor3-SV。