新药研发规则：同类第一与同类最优

　　2016年08月13日讯 新药的竞争异常残酷。和很多其它传统行业如汽车、电子产品不同，新药对产品区分有非常高的要求。竞争中领先的产品或者早于其它产品上市，或者优于其它产品，即大家常说的同类第一（first in class，FIC）与同类最优（best in class，BIC）。没有区分又上市较晚的产品基本没有生存空间。2014年《自然新药发现》杂志的统计数字表明第四个上市的同类药物只有FIC产品10%左右的市场价值。

　　所以成为FIC在新药竞争中至关重要，尤其是致命疾病如晚期肿瘤。但现在新药研发的主要瓶颈之一是优质项目的缺乏，所以成为FIC对研发团队的要求很高。如果一个企业想长期稳定地发现FIC药物，其研发团队的基础设施和人才配置必须非常优秀，因为只靠一种模式不能可持续地发现FIC药物。跨国大企业通常有能力和技术支持发现化学小分子、生物大分子、RNA、DNA、细胞疗法等性质完全不同的药物，无论从靶点为核心还是无靶点信息的表征筛选项目都有能力找到优质候选药物。

　　临床开发同样重要，找到合适的适应症和应答人群、控制突发事件如严重不良反应等需要经验丰富的团队。现在竞争最激烈的领域应该是肿瘤免疫疗法，默沙东在起跑落后情况下的一系列弯道超车、三年半即在美国上市第一个PD-1抗体Keytruda显示临床开发经验的重要性，而有些公司的类似药物则频繁出现各式各样的问题。同样，CAR-T的早期临床试验险些被细胞因子风暴终止，但因为第一时间发现IL6抗体Tocilizumab的解毒疗效使整个疗法的临床研究得以继续进行。

　　发现FIC药物不仅对技术的要求非常高，而且风险非常大因而对资本要求也非常高。因为有上面说的这些高度未知因素，任何小的失误都可以令所有的投入前功尽弃。受科学知识的限制，现在我们还无法根据生物学知识和临床前动物模型数据预测药物的成功可能。即使象PD-1抗体这样高选择性生物制剂、有如此高强度研究投入、已经显示前所未有疗效的药物，我们仍然不完全了解其工作机理，所以还无法预测其它类似药物是否会和PD-1抗体一样有效。失败项目是新药研发成本的主要部分。

　　当然很多生物技术公司没有这样全面的技术支持同样可以发现FIC药物，但通常是专攻单一项目而不是致力于长期稳定的新药产出。临床开发也通常需要与其它厂家合作。这类企业通常是有非常领先的独门技术如某个科学家的最新科学发现或技术创新，但这些项目也通常风险巨大，资本态度也忽冷忽热。去年资本对这类项目异常友好，但自今年年初整个生物技术领域出现明显萎缩迹象。

　　能够有这样技术支持并能承担失败风险的企业毕竟是少数，而且由于优质项目的缺乏这些顶级企业通常会同时开始优质项目的研发，但是最后上市总是有个先后。所以FIC药物凤毛麟角，直到最近每年也就5个左右。多数上市产品都是所谓的me too药物，但是由于监管和支付部门的要求，这些药物通常需要和FIC有一些区分，所以BIC药物是很多企业的追逐目标。

　　虽然一旦FIC验证了一个治疗假说，后续同类药物没有任何疗效的机会很小，但是要比FIC疗效更好或更安全绝非易事，现在药监、支付部门也没有动力批准、使用过多的同类药物。PD-1抗体显示广泛临床疗效后，一股PD-1研发大潮随之兴起，各个都希望成为BIC，我想很多企业也会有一些所谓区分数据。但是残酷的现实是现在80%以上的PD-1项目将血本无归。连FDA官员都警告现在这么多PD-1项目是资源浪费，难以想象当年beta阻断剂20个同类药物的现象会在PD-1上重复。

　　和我们无法根据临床前数据预测FIC药物临床疗效一样，我们同样无法根据临床前数据预测一个me too药物是否会成为BIC。这里面的深层原因是同一个，即我们现在对疾病和疾病治疗理解的不足。最近Medivation成为各大药厂争先收购的对象，一个重要原因是其PARP抑制剂talazoparib。Medivation认为talazoparib的体外活性高于同类药物，所以会成为BIC，但这个假说成为现实的可能微乎其微。可能90%的PARP生物学知识还有待发现，体外活性也只是一个模型，talazoparib临床表现将和很多已知、未知因素有关，现在根本无法预测。

　　但是后来居上成为BIC确实有，如10年前的药王立普妥。当年Park Davis几乎要放弃这个即将成为第五个上市的他汀药物，但立普妥出人意料地显示更强降血脂疗效。更为重要的是，辉瑞在收购立普妥后进行了大量标签扩展临床研究，显着拓宽了立普妥的适用人群。但这些标签扩展试验不仅可能失败，而且还可能有不利发现葬送整个产品。当年默沙东的Cox2抑制剂Vioxx就是在从止痛向前列腺癌扩展时发现心血管副作用而被迫撤市。最近对CD20抗体最熟悉的基因泰克的二代产品Gazyva在DLBCL未能成为BIC。可见成为BIC的路上也是险象重生，并非一旦概念验证后一切只是细节。

　　所以FIC和BIC只是技术和资本对不同机会的不同反应，这两个策略本身并无优劣之分。无论FIC还是BIC都对技术和资本有很高要求，不要错误地认为BIC更容易。没有能力做出FIC的企业也难以做出BIC，虽然运气在二者都可以起关键作用。脚踏实地地建立研发设施、储备研发人才、敏锐跟踪最新科学技术进展是赢得新药竞争唯一途径。