盘点作用机制仍未完全揭示出的三种常见药物

　　2016年08月27日讯 研究人员在分子水平上理解很多药物如何发挥作用已取得很大的成就，不过还是有不少药物的作用机制在很大程度上仍是不清楚的。尽管详细地理解它们的分子药理学机制对临床使用而言并不是必需的，但是它可能有助科学家们理解其中的基础科学知识，因而有助开发新的改善的具有更少副作用的药物。

　　德国哈雷-维滕贝格大学药物化学家Peter Imming告诉《科学家》杂志，“如果我们将所有我们并不知道作用机制的药物扔弃掉的话，那么留存下来的药物不会太多。”

　　从情绪增强剂到止痛药，下面就是我们并不知道作用机制的常用药物中的一些。

　　锂盐

　　几十年来，锂盐被用作一种情绪稳定剂来治疗躁郁症、抑郁症和自杀倾向。美国FDA于1970年批准锂盐作为一种治疗药物，而且它也被列入世界卫生组织的基本药物标准清单中。然而，迄今为止，它的精确作用机制仍然是未知的。

　　美国祖克尔-希尔赛德医院（Zucker Hillside Hospital）儿童精神科医生Scott Krakower告诉《科学家》杂志，“人们针对锂盐提出很多理论，但是真正的工作机制从没有被完全地确定。” 一些科学家们提出锂盐可能通过神经递质谷氨酸或血清素发挥它的效应。其他人指出它可能调节控制着这些分子或它们的受体产生的基因。还有一些人证实锂盐抑制一种被称作GSK3β的酶，其中这种酶发起一种破坏生物钟的级联反应。

　　动物研究可能也有助人们认识锂盐可能发挥的作用。最近，来自美国麻省理工学院的一个研究团队在蛔虫大脑中鉴定出一种被称作BPNT-1的蛋白，当这种蛋白遭受失活时，这些蛔虫会变得更加不那么活跃。该团队报道，通过阻断这种蛋白的活性，锂盐可能抑制感化性神经元（chemosensory neuron），其中这种神经元告诉这些蛔虫逃避有害的细菌和从休眠中苏醒过来。然而，这些发现迄今为止在没有其他的动物体内得到再现。

　　然而，Krakower说，锂盐仍然是一种有效的药物。“我们知道得足够多，因而知道如何使用它。”

　　对乙酰氨基酚（Acetaminophen）

　　另一种科学家们仍然没有完全理解其作用机制的药物是对乙酰氨基酚，其中对乙酰氨基酚是泰勒诺（Tylenol）中的活性成分，而且是一种最为广泛地被用来治疗疼痛或发热的药物之一。

　　德国研究人员发现这种药物抑制环氧酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2），其中COX-2是一种将花生四烯酸代谢为前列腺素H2的酶，而前列腺素H2会导致炎性化合物产生。（阿司匹林是一种知名的止痛药，而且也通过抑制COX酶来发挥作用。）

　　2011年，另一个团队发现针对乙酰氨基酚的止痛效应的一种可能的解释：对乙酰氨基酚的代谢物激活小鼠和人类的脊髓中的受体TRPA1。然而其他的研究针对这一发现提出质疑。

　　像很多药物一样，对乙酰氨基酚可能通过多种机制发挥它的治疗效应。

　　Imming说，“药物发现模式已从试图为仅仅一种靶标开发药物转向针对多种靶标开发药物。几乎所有好的药物都有好几种作用机制。”

　　莫达非尼（Modafinil）

　　药物莫达非尼（商品名为Provigil）和它的对映异构体阿莫达非尼（armodafinil）都是美国FDA批准用来治疗发作性嗜睡病和其他睡眠障碍的药物。莫达非尼也有药品说明书之外的用法：用于增强认知；阿莫达非尼也被用于治疗注意力缺陷多动症（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD）。

　　莫达非尼的作用机制还未得到很好的理解，但是近期的研究提示着它可能通过抑制多巴胺再摄取来发挥作用。当针对大鼠大脑中的众多受体和转运蛋白进行筛选时，人们发现这种药物仅仅激活多巴胺转运蛋白。在利用正电子放射断层造影术（PET）在人体内进行研究时，也观察到类似的结果。

　　阿莫达非尼要比莫达非尼在血液中较晚地达到高峰，具有很多与莫达非尼一样的效应。如莫达非尼一样，阿莫达非尼被认为通过结合多巴胺受体和抑制多巴胺再摄取来发挥作用。

　　针对这三种药物，Imming强调它们的临床效应要比理解它们的真正的分子机制更加重要。他补充道，“更多的科学家了解这些机制，就更难了解这些药物在体内导致的生化连锁反应。”