PNAS：让抗癌药“歪打正着”的研发策略

　　2016年10月11日讯 多年来，挪威卑尔根大学（University of Bergen）的Karl-Henning Kalland教授和Xisong Ke博士一直致力于研究肿瘤的演进，与在这当中发挥重要角色的细胞间信息传递机制，以找到可以阻断癌细胞间信息交流的潜在药物分子，从而避免癌细胞接受到促使其生长和扩散的信息。为此，他们对上千上万个化学特性已知的小分子进行了测试和筛选，其中既有从传统中药材中分离出的小分子，也有已经获批上市的药物。

　　这其实代表着近年来在医学领域逐渐兴起的一种研发思路，去挖掘已知药物的新用途，即“老药新用”或“药物重定位”（drug repurposing）。这种策略的好处之一就是，人们对上述药物的耐受性、在人体内的递送特征和动力学早已有了相当的认识，因此可以更有效和更安全地使用这些药物。更重要的是，比起从头开始的新药研发，开发“老药新用”所需的时间和经济成本都要小很多。

　　虽然这绝不是一件易事，但是我们仍然看到了可喜的突破。最近，Yi Qu和Xisong Ke博士发现，本是作为受体酪氨酸激酶的抑制剂获批上市的肾癌药物axitinib，竟由于一种“脱靶效应”--阻断Wnt/β-catenin信号通路的活性--使其具备了抑制其他类型肿瘤的能力。说白了，这其实就像是一种“歪打正着”。

　　Wnt/β-catenin信号通路中可以发生多种常见的致癌突变，后者会使该通路异常活化。当没有Wnt蛋白的激发信号时，转录因子β-catenin往往会被一个含有抑癌蛋白APC和E3泛素连接酶βTrCP的复合物所降解。相反，当Wnt信号出现时，上述复合物的降解活性就会被抑制，使得β-catenin得以被留存下来并转移至细胞核，以发挥其基因转录调控功能，促使细胞走向癌变。

　　长期以来，Wnt/β-catenin信号通路就被科学家们认为具备成为癌症治疗靶点的潜力。然而，人们至今一直没有开发出靶向这一通路的有效抗癌药物。不过，Yi Qu和Xisong Ke研究团队最近的工作为解决这一问题带来了希望，其成果发表在近期的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

　　他们发现，在不含axitinib已知靶点的人类结直肠癌细胞系中，axitinib可通过一种不依赖APC和βTrCP的途径，显着降低β-catenin的水平。原来，axitinib加强了另一种E3泛素连接酶SHPRH的稳定性，从而增强了其借助蛋白酶体对β-catenin的降解。于是，癌细胞中Wnt/β-catenin信号通路的活性被抑制，且扰乱了癌细胞的正常分裂活动--不对称分裂和遗传物质分配异常发生的概率大大提高。不仅如此，在小鼠腺瘤模型中，axitinib显着抑制了肿瘤的发生。

　　“仅仅阻断上述信号传导通路虽然并不能治愈癌症，但却可为抗击癌症添上一把火，” Karl-Henning Kalland教授说道：“癌症必需用一套联合的手段去打败。”