重磅级文章阐述肝脏疾病研究进展

　　今年3月18日是我国第十七个全国爱肝日，今年爱肝日主题为“早防早治，预防肝癌”。肝癌是病死率最高的恶性肿瘤之一。根据数据显示，我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%，而且近年来肝癌的发病率还在逐渐增高；近些年来，科学家们在肝癌等多种肝脏疾病的研究中投入了大量精力，当然他们也取得了一定的成绩，本文中，小编就对近年来科学家们在肝脏疾病领域的研究突破进行了盘点，分享给各位！

　　【1】pnas：利用循环肿瘤细胞提高对肝癌的诊断和监测利用一种高级pcr技术分析循环肿瘤细胞或可大大提高对早期阶段癌症的诊断能力。在这篇发表在国际学术期刊pnas上的文章中，来自麻省总医院癌症中心的研究人员详细描述了如何将他们开发的ctc-ichip技术与基于rna的数字pcr技术结合在一起提高对肝细胞癌（hcc）病人血液中循环肿瘤细胞的检测。

　　“我们开发的方法能够在组成血液的几百亿个细胞中检测到单个癌细胞，这种方法能够为hcc病人提供非常特异性的癌症检测。这为hcc的早期检测以及治疗后的监测带来了新的希望。”文章作者mark kalinich这样说道。

　　目前基于血液检测hcc的策略，比如血清afp水平，得到的结果都不理想。能够确保对循环肿瘤细胞进行分离和分析的新技术是有重要价值的研究工具，可以帮助追踪治疗应答情况，但是利用显微镜发现和分析循环肿瘤细胞需要针对特定的癌症类型开发操作流程，并且一般都需要花费很多时间。标准pcr技术能够获得特定核酸片段的许多拷贝，而数字pcr可以对循环肿瘤细胞样本中给定的核酸片段进行更加精确的定量检测。

　　【2】jci：华人女科学家揭示影响肝癌发生的重要信号网络近日，来自美国哈佛牙医学院的华人科学家yingzi yang带领研究团队对影响肝脏肿瘤发生的信号途径网络进行了深入研究，他们发现包括hippo， wnt/b-catenin和notch等多条信号途径在内的信号网络能够通过相互作用影响肝癌的发育。该研究为肝癌治疗方法的开发提供了重要信息。

　　恶性肿瘤的发育需要经过起始和进展等多个步骤，了解肿瘤起始过程对于肿瘤预防、诊断和治疗都有非常重要的意义。但是限制正常细胞增殖以及防止肿瘤起始的信号网络还没有得到充分了解。

　　在这项研究中，研究人员报告称hippo， wnt/b-catenin和notch这几条信号途径形成了一个相互作用的网络来共同维持肝脏尺寸并抑制肝细胞癌的发生。当肝脏细胞缺少hippo信号途径中的激酶mst1和mst2就会导致肝细胞癌的快速形成并激活yap/taz，stat3，wnt/b-catenin和notch信号途径。

　　【3】pnas：为何难以开发有效的丙肝疫苗？科学家揭示重要原因几十年来科学家们一直在努力开发针对丙型肝炎病毒的疫苗。最近来自tsri的科学家们发现了至今仍然没有成功开发出疫苗的一个原因。

　　科学家们使用一系列复杂技术对实验室内一种关键的病毒蛋白进行了微小分子结构的绘制，许多候选hcv疫苗的开发都借助这种病毒蛋白，希望能够诱导机体产生对抗病毒的抗体应答反应。研究人员发现，这个蛋白中作为疫苗主要靶标的一部分具有令人意想不到的灵活性，这样就为免疫系统呈现了多种形状，导致形成许多不同的抗体，大多数抗体都无法阻断病毒感染。

　　研究人员表示，由于这种灵活性的存在，使用这种蛋白制备疫苗可能不是最好的方式。

　　相关研究结果发表在国际学术期刊pnas上。

　　hcv感染是一种全球性流行病，据估计全世界有1.3亿到1.5亿人受到hcv影响，每年有大约70万人死于hcv引起的包括癌症在内的肝脏疾病。

　　【4】cell：重大突破！新分子有效清除肝脏和血液中的脂肪在一项新的研究中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心和慕尼黑工业大学的研究人员开发出一种“巧妙的”药物来安全地清除肝脏中的脂肪和阻止血管发生堵塞。就好比是特洛伊木马一样，这种药物利用一种诡计进入肝脏中：它使用一种被称作胰高血糖素的胰腺激素作为运转工具来运送甲状腺激素t3到肝脏中，同时让它远离其他的器官，因而改善胆固醇和脂质代谢，同时避免甲状腺激素产生的典型副作用。相关研究结果于2016年10月6日在线发表在cell期刊上，论文标题为“chemical hybridization of glucagon and thyroid hormone optimizes therapeutic impact for metabolic disease”。

　　肥胖和糖尿病持续上升代表着我们的社会所面临的一个重大的负担。脂肪肝和动脉粥样硬化是这些代谢疾病常见的后果，但是开发一种高效且又安全的能够逆转肥胖、胰岛素抵抗性、脂肪肝和动脉粥样硬化的药物仍然是全球头等的一项重大的科学挑战。

　　【5】science：揭示甲肝病毒导致肝损伤机制肝炎研究人员长期认为被机体派来攻击肝脏中遭受病毒感染的细胞的免疫细胞导致与甲肝病毒（hav）和其他肝炎病毒相关联的急性肝损伤。但是，在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现是遭受hav感染的细胞作出的立即的内在的抗病毒反应导致肝脏炎症。相关研究结果于2016年9月15日在线发表在science期刊上，论文标题为“mavs-dependent host species range and pathogenicity of human hepatitis a virus”。

　　论文通信作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院医学教授stanley lemon博士说，“这种病毒引发被感染的细胞产生抗病毒反应，从而激活一种预先编程的细胞死亡通路。事实上，这种细胞自杀通过牺牲它自己和这种病毒来努力拯救宿主。这会导致肝脏内产生被我们识别为肝炎的炎症。”

　　甲肝病毒（hav）是一种通过疫苗可预防的传染性肝炎病毒。hav遍布全世界，通过摄入遭受被感染者排出的粪便污染的食物和水而进行传播。

　　【6】science 子刊：开发出可有效治疗肝脏代谢疾病的新型基因疗法由于捐献器官来源严重短缺，如今梅奥诊所的科学家开了一种新型疗法来治疗肝脏疾病的患者，相关研究发表在了国际杂志science translational medicine上，文章中研究者在不采用器官移植的前提下，利用了一种新型方法来纠正患者机体的代谢障碍。

　　研究人员检测了特殊基因疗法对患有1型遗传性酪氨酸血症（hereditary tyrosinemia type 1， ht-1）的猪的治疗效果，1型遗传性酪氨酸血症是一种由于特殊酶类缺失引发的机体代谢障碍，该病的常见疗法就是利用特殊用药方案来治疗，但对于很多患者都没有效果，而且长期用药的安全性也是未知的。

　　研究者raymond hickey博士说道，肝脏移植是彻底治疗1型遗传性酪氨酸血症的唯一疗法，1型遗传性酪氨酸血症往往会伴随进行性的肝脏疾病；因此利用新方法来治疗ht1和其它代谢疾病获将可以帮助患者避免进行肝脏移植，并且可以拯救许多患者的生命。

　　【7】cancer cell：揭示触发非酒精性脂肪性肝炎和肝癌产生机制非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， nash）是一种严重的肝脏疾病，先于肝细胞癌（hcc）出现，而且当前是无法医治的。

　　在一项新的研究中，来自西班牙国家癌症研究中心（cnio）的研究人员证实一种促炎分子il-17a是这种疾病产生的一种关键性因子，并且指出阻断il-17a或利用地高辛（digoxin， 一种抗心律失常试剂）等药物抑制分泌il-17a的细胞可能能够用于阻止容易患上hcc的病人所患的nash。

　　hcc是最为侵袭性的肝脏肿瘤，而且也是癌症相关死亡的主要病因。几种风险因素与这种癌症和它的早期阶段相关联，这种致癌过程背后的分子机制一直是未知的。

　　非酒精性脂肪肝病（non-alcoholic fatty liver disease， nafld）以过度的脂质堆积为特征，在肥胖人、病毒感染的病人或糖尿病患者之间广泛流行，而且它是hcc产生的一种重要的风险因素。然而，并不是所有的肥胖人都发展为最为严重的nafld，即nash，其中nash具有一种炎性因素。

　　【8】nat med：靶向治疗肝癌新方法东芬兰大学的研究人员和蒂宾根大学的研究人员发现了一个新的分子机制，该分子机制可用于抑制肝细胞癌的生长，这是一种最常见的肝癌。这项研究结果发表在《nature medicine》杂志上。

　　通过研究发现，小鼠和人类肝癌的功能蛋白质p53蛋白通过极光激酶（aurka）和myc蛋白质之间的交互作用而被干扰或抑制。用特定的药物分子干扰aurka蛋白来抑制这种交互作用，最终导致肝癌细胞死亡。

　　借助计算机辅助分子模型的作用， 东芬兰大学制药和药物化学研究小组分析了aurka蛋白质和myc蛋白质之间的相互作用。这种分子模型也会帮助人们理解为什么只有某些药物分子可以抑制aurka蛋白质和myc蛋白质之间的交互作用，而其它药物对它们则没有影响。此外，该分子模型可预测某种药物分子是否可以抑制aurka蛋白质和myc蛋白质之间的交互作用。

　　【9】nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白x反击宿主自我防御！

　　乙型肝炎病毒（hbv）的传染性比hiv高100倍。hbv主要是通过血液或其他体液传播。它感染肝细胞。慢性hbv感染能够导致诸如肝硬化和肝癌之类的严重健康问题。根据世界卫生组织（who）的统计，在全世界，慢性乙型肝炎影响将近2.4亿人，每年杀死将近80万人。已有药物用来治疗hbv，但是它们很少能够治愈这种感染，因此，在治疗结束后，这种病毒通常卷土重来。

　　在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学、法国里昂大学和美国吉利德科技公司的研究人员发现我们的细胞如何自我抵御hbv感染，以及这种病毒如何反击。这项研究代表着我们对hbv的理解取得重要进展，并且提示着新的开发创新性治疗试剂方法。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在nature期刊上，论文标题为“hepatitis b virus x protein identifies the smc5/6 complex as a host restriction factor”。

　　【10】gut：治疗丙肝新方法一项初步研究发现所有急性丙肝患者经过六周的短期直接抗病毒疗法治疗在随后的12周后检测不到丙肝病毒。研究者发起的研究证明sofosbuvir和ledipasvir两种药物在六周时间内就足以治疗急性丙肝病毒患者。

　　丙肝病毒感染者通常发展成急性丙型肝炎， 感染者通过自身可以清除10%到50%的病毒。丙肝病毒感染的早期诊断比较罕见，该病通常可能被忽视直到病人已经出现了一些严重的肝损伤。 sofosbuvir 和ledipasvir是一个可能治疗慢性丙肝患者的方案。在12周的治疗过程中持续病毒学应答（svr）超过95%。

　　“鉴于治疗期间sofosbuvir和ledipasvir药物的高成本和相关副作用的原因， 对于急性丙型肝炎患者来说我们着手评估是否缩短治疗时间可能是一个有效的选择。”德国汉诺威医学院katja deterding说，“我们的研究表明，sofosbuvir和ledipasvir的联合治疗很安全， 患有严重肝脏疾病，而且肝酶很高的急性丙肝基因1型病人都有良好的耐受性和有效性，而且更短期的治疗时间似乎并不妨碍药物功效。”heiner wedemeyer教授说。