四两拨千斤：PCSK9 siRNA显示长期疗效

　　2016年10月18日讯 今天Medicine’sCompany宣布其PCSK9siRNA药物PCSK9si（ALN-PCSsc）在一个二期临床“显著超出预期”的疗效并耐受性良好，但具体数据将在下个月的美国心脏协会年会上公布，包括501人跟踪90天的详细数据和200人跟踪180天的核心数据。据称在这个叫做ORION-1的二期临床中，患者使用低剂量PCSK9si90天后仍显著降低LDL-C。Medicine’sCo的股票今天上扬6%。

　　这个试验是去年公布的一期临床的延伸。在那个试验中500毫克PCSK9si可以平均降60%LDL-C，这和PCSK9抗体疗效类似。当时报道单剂量140天以后LDL-C水平还比基线低40%，这比抗体显示一定优势因为抗体要每月注射1-2次，而按ORION-1的持久性看PCSK9si只需每年注射2-3次。

　　Repatha和Praluent虽然疗效很好但因为是生物抗体，而且使用剂量较大，所以价格是个很大的使用障碍。如果PCSK9si能显著降低生产成本或许是这个优质靶点更好的产业化模式。但是药效持续时间长的反面是如果一旦有脱靶副作用逆转也困难，相当于分子手术。另外现在看RNA药物和抗体比特异性稍差。

　　RNA药物虽然仍然磕磕绊绊，但是显然前进比倒退的次数多了。昨天赛尔基因的口服反义RNA药物Mongersen在克罗恩症显示一定积极疗效，今年8月Ionis和百健的SMN2反译RNA药物Nusinersen在一个儿童脊髓性肌肉萎縮症的三期临床因中期分析显示达到试验一级终点而被提前终止，有望成为重磅ASO药物。MiRNA和mRNA药物开发也有较大进展。

　　当然siRNA与ASO机理不同，开发时间也更短，所以仍然在探索阶段。两周前Alnylam因临床试验死亡病人分布不均，而且疗效较弱宣布叫停revusiran的一个三期临床开发，股票当天被腰斩。虽然这些后来的RNA技术可以借鉴ASO的开发经验，包括递送和碱基改造，但是任何颠覆性技术的产业化都会遇到想到想不到的技术障碍，如抗体技术从发明到重要产品上市历时30年。PCSK9si不一定成功，但其开发一定会推动siRNA技术的完善。RNA可以调控任何蛋白，包括小分子无法调控的undruggable靶点和抗体无法到达的细胞内靶点，所以长期看RNA药物在疾病治疗必有一席之地。