第三届中国母胎医学大会 构建遗传病检测的新维度

　　随着精准医学的发展，丰富遗传病检测技术、提高遗传病检测效率正成为母胎医学的核心需求。伴随基于高通量测序技术（NGS）的无创DNA产前检测（NIPT）的成功临床转化，高通量测序技术作为一项全新的医学检测技术正日渐被临床所认知所熟悉，高通量测序仪正大踏步走进全国医院的实验室体系中。

　　NIPT作为高通量测序技术成功应用于临床的典范，开启了以全基因组测序为基础的诊疗新时代。在刚刚结束的第三届中国母胎医学大会上，贝瑞和康的周代星博士分享了百余万份NIPT临床实践数据，与Mark I Evans汇报的整体检测效能不分伯仲，处于国际领先水平。

　　周代星博士

　　与此同时，NIPT项目的IVD产品化也在国内日渐成熟，开辟了实验室自主运行NIPT的新模式。周代星博士介绍，以NextSeq CN500测序仪为核心的NIPT整体解决方案已在全国70%的医学实验室落地生花，包括北京协和医院、南方医院、华西第二医院、上海红房子妇产科医院、西京医院等百余家医疗机构，这些实验室正自主运行NIPT等项目。

　　郑州大学第一附属医院孔祥东教授在本次大会贝瑞和康举办的“厚积，勃发——贝瑞和康新技术新进展研讨会”上介绍说，之所以选择NextSeq CN500作为高通量测序实验室的核心设备，正是基于对数据可靠性和贝瑞和康核心技术卓越性的考虑。基于贝瑞和康提供的NIPT整体解决方案，自2016年1月至2017年3月，已完成7000多例NIPT样本的检测，这些临床实践数据显示，其独立运行NIPT的检测效能与贝瑞和康规模化运行的几近一致。孔教授还表示，未来将在该平台上开展更多的检测项目，真正实现遗传病的早预防、早诊断、早治疗。

　　孔祥东教授

　　让临床实验室自主运行NIPT是高通量测序技术落地的第一步，随着临床医生对人类遗传病认知的深入，NIPT技术向更复杂的胎儿染色体疾病或胎儿单基因病领域的深化，已成为无创DNA产前检测发展的主流方向，也是临床研究及出生缺陷防控的迫切需求。

　　事实上，目前国际上提供NIPT的主流服务商已经实践了无创微缺失微重复检测。贝瑞和康凭借自主研发的PCR-free建库专利技术和自主创新的专利数据分析技术，已率先在香港、台湾、湖南等地区开展NIPT-Plus项目。周代星博士在报告中提到，目前已完成三万余例NIPT-Plus样本的检测，以DiGeorge Syndrome为例，NIPT-Plus对其的检出率与文献报道发病率一致（1/1000-1/4000），整体检测灵敏度和特异性领先国际水平。

　　对于胎儿无创单基因病检测的探索，本届大会上，香港中文大学的赵慧君教授分享了其团队在卢煜明教授带领下在无创胎儿单基因病领域的新进展，即一种无需已知单基因遗传病家族史即可进行无创产前单基因遗传病的检测。

　　赵教授指出，实现对单基因遗传病的无创产前检测是无创技术应用的一大突破，预计会有非常好的应用前景。在此之前，每种单基因遗传病的检测对应一种实验方法，而现在可以用一种方法完成对多种单基因遗传病的检测。周代星博士在报告中也提到，贝瑞和康采用cSMART专利技术对多种单基因病如蚕豆病、遗传性耳聋等进行检测的可行性也得到有效验证，证实未来进行无创单基因病检测的前景。

　　NIPT开启了产前检测的新时代，“在NIPT对染色体非整倍体的筛查效率表现良好、逐渐趋于规范的时代背景下，介入性产前诊断的价值应该被重新评估，其目标应该更精确到染色体结构异常，尤其是核型分析所不能发现的亚显微结构异常”，华西第二医院的刘洪倩教授在本次大会贝瑞和康举办的“厚积，勃发——贝瑞和康新技术新进展研讨会”上表示。

　　刘教授介绍，基于高通量测序技术的科诺安染色体疾病检测（CNV-Seq）正是临床迫切需要的，包括从设备、试剂、软件的一整套完备的系列产品，尤其是基于Enliven?变异位点注释系统第一个应用的科诺安数据分析系统，可以对变异位点信息进行准确有效的抓取和注释，出具可靠的医学检测报告。

　　经过两轮严格的平行试验显示，CNV-Seq是一项几乎可以全部覆盖核型和CMA检测范围的技术，分辨率更高、覆盖度更广，可对外周血、脐带血、羊水进行检测，一次分析23对染色体的数目和结构异常，大大提高了产前诊断的阳性率。现在华西二院遗传实验室已经在NextSeq CN500平台上独立开展CNV-Seq，月样本量达400余例，预计未来采用该技术诊断的羊水标本将超1000例/月。

　　高通量测序技术作为临床医学发展的加速器，变革的不仅仅是产前筛查与诊断领域，在遗传病先证者、遗传病携带者的诊断上也发挥越来越重要的作用。近年来兼顾全面性、有效性和极高性价比的全外显子组检测在遗传病临床诊断中得到不断应用。

　　在本次大会贝瑞和康举办的“厚积，勃发——贝瑞和康新技术新进展研讨会”上，贝瑞和康的于福利教授表示，全外显子组检测服务，要解决临床关注的问题，不仅要有标准化的质量控制以确保检测结果的准确性，同时在数据分析上要标准化、自动化。我们依据国际注释和解读标准（例如针对全外显子组临床应用的ACMG指南PMID:23788249）建立的贝瑞和康大数据体系，依托国际基因组数据库信息以及贝瑞和康自建的40万中国人基因组数据库，大大丰富了变异位点，为准确解读检测结果提供了非常好的证据支持。

　　于福利教授还强调，贝瑞和康自主研发的Verita Trekker?变异位点检测系统和Enliven?变异位点注释系统是贝瑞和康卓越数据结果的核心，在不断优化数据分析系统的同时定期更新数据库，并对所有已经出具的阴性报告或致病性未知报告案例进行回顾更新。此外，在疑难案例方面，贝瑞和康还将成为医院与医院之间的媒介，建立起疑难病关联网络，让不同医院产生的不确定案例相互佐证。未来，全外显子组的进一步应用将成为诊断复杂遗传病的重要手段。

　　“但二代测序不能解决所有类型的遗传病”，周代星博士在报告中强调，“比如地中海贫血、脆性X综合征、SMA、DMD等中国人群相对高发的单基因病，我们希望实现对这些疾病的筛查”。正如段涛教授在本次会议上提出的，亚洲人群致病性突变携带率远高于唐氏综合征发生率，这样一个现实情况下，对于遗传病携带者要不要进行筛查，是我们临床工作者应该认真思考的问题。

　　周代星博士在报告中介绍，鉴于二代测序的方法也有一定的局限性，我们开始探索第三代测序技术临床转化可行性。现在的实验数据初步证实这一转化完全可能实现。我们将在深入二代测序临床应用的同时，开辟三代测序技术在临床上的新应用，并构建遗传病检测的新维度。

　　测序技术已从一代发展为二代，进而迈向三代；遗传病诊断，从产前筛查与诊断，到先证者诊断，再到携带者检测；染色体疾病，从染色体非整倍体到染色体微缺失微重复综合征，再到单基因病，人类对于疾病的研究与探索永不止步。贝瑞和康始终坚持“好技术临床转化，好项目落地生花”、“测序不仅仅是简单的阅读基因序列，更是用核心技术对遗传密码的精细解读”的理念，致力于协助临床实验室建设高通量测序平台，进而带领测序技术临床应用驶入新蓝海。