Nature：中国率先开展世界首个人类CRISPR临床试验

　　2016年07月23日讯 根据Nature网站的报道，中国科学家将在世界上率先把采用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造的细胞注入到人体内。

　　由四川大学华西华西医院的肿瘤学家卢铀（Lu You）领导的一个研究小组，计划在下个月开始在肺癌患者中测试这些细胞。这一临床试验已在7月6日获得了华西医院审查委员会的伦理批准。

　　宾夕法尼亚大学免疫治疗临床研究人员Carl June说：“这是向前迈出的令人兴奋的一步。”

　　当前已有一些人类临床试验采用了基因编辑技术帮助患者对抗HIV，其中包括June领导的一项试验。June还是美国一项已计划好的临床试验的科学顾问，这项试验也是采用CRISPR-Cas9修饰细胞来治疗癌症。

　　上个月，美国国立卫生研究院（NIH）的顾问小组批准了这一项目。但该项试验还需美国食品和药物管理局（FDA）及一个大学审查委员会开绿灯。美国的研究人员说，他们可能在今年年底启动他们的临床试验。

　　无效的化疗

　　中国的这项试验将招募罹患转移性非小细胞肺癌、化疗、放疗和其他治疗均无效的患者。卢铀说：“治疗方案非常有限。这一技术有极大的希望为一些患者，尤其是我们每天治疗的癌症患者带来好处。”

　　卢铀的研究小组将从招募患者的血液中提取出称作为T细胞的免疫细胞，然后利用CRISPR-Cas9技术来敲除细胞中的一个基因。该基因编码了一种叫做PD-1的蛋白，正常情况下PD-1发挥作用检查T细胞启动免疫反应的能力，防止了T细胞攻击健康细胞。

　　然后，研究人员将在实验室中扩增这些接受基因编辑的细胞，再将它们重新导入患者血液中。研究人员希望，这些工程细胞将循环并靶向癌症。计划好的这项美国试验同样打算敲除PD-1编码基因，它还将敲除第二个基因，插入第三个基因，再将细胞重新导入回患者体内。

　　去年，FDA批准了采用两种基于抗体的PD-1阻断疗法来对抗肺癌。但要预测对于某位患者而言这些抗体将阻断PD-1和激活免疫反应的程度却很困难。

　　相比之下，敲除基因阻断PD-1有着更大的确定性，扩增细胞将提高反应的机会。纪念斯隆凯特琳癌症中心从事免疫疗法临床研究的Timothy Chan说：“这将比抗体更有力。”

　　验证细胞

　　众所周知，CRISPR可导致在基因组中错误的地方进行基因编辑，有着潜在的有害效应。卢铀研究组成员、华西医院肿瘤学家邓磊（Lei Deng）说，该试验的合作者、成都的MedGenCell生物技术公司将验证这些细胞，确保在细胞重新导入患者体内之前敲除了正确的基因。

　　由于这一技术以一种非特异性方式靶向T细胞，而T细胞参与了各种免疫反应，Chan担心这一方法可能会诱导过度的自身免疫反应，由此这些细胞将开始攻击肠道、肾上腺或其他的正常组织。“所有T细胞都将被激活。这将是一个值得关注的问题，”Chan说。

　　Chan建议，研究小组提取来自肿瘤部位的T细胞，因为它们已经特化专门攻击癌症。但邓磊说，他们的试验靶向的肺癌肿瘤并不容易获得。他还说，FDA批准的抗体疗法消除了研究小组的疑虑，因为其并未显示高比率的自身免疫反应。

　　I期试验最重要的目的就是测试这种方法是否安全。它将对10人检测三种不同给药方案的影响，并且邓磊说研究小组打算慢慢推进，逐渐增加剂量，且一开始只针对一名患者，并将密切监测副作用。并且，研究人员还将密切关注血液中一些表明治疗是否起效的标记物。

　　以快速著称

　　卢铀说，审查过程历时半年，研究团队投入了大量的时间和人力资源，包括与医院的内部审查委员会（IRB）密切地沟通。“反复地来来回回。NIH批准了其他的CRISPR试验增强了我们和我们的IRB对这项研究的信心。”

　　日本北海道大学生物伦理学家Tetsuya Ishii说，在采用CRISPR方面中国以行动快速著称，但有时候太快了。

　　中国的生物伦理学

　　据卢铀说，他的研究小组能够行动快速是因为他们有着癌症治疗临床试验的经验。

　　June对于中国研究小组冲锋在这类试验的最前线并不感到奇怪。“中国高度重视生物医学研究，”他说。

　　Ishii指出，如果这一临床试验按计划启动，将是中国在CRISPR基因编辑领域一系列率先举动中最新的一个，包括第一个CRISPR编辑人类胚胎（Nature：中国科学家用CRISPR/Cas9改造人类胚胎 ，Nature：中国科学家再爆CRISPR编辑人类胚胎 ），第一个用CRISPR编辑猴子（中国科学家Cell发布靶向基因编辑里程碑成果 ）。“当谈到基因编辑时，中国总是先行一步，”Ishii说。

　　卢铀说：“我希望我们是第一个。更重要地是，我希望我们能够从这一实验中获得积极的数据。