梳理一下阿尔茨海默病发病机制的非遗传因素

　　2016年08月31日讯 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。临床初症状表现为记忆力下降、日常生活能力产生障碍，最终将卧床不起、大小便失禁，完全需要依赖家人的照顾，病因迄今未明。

　　揭示阿尔茨海默病毒性蛋白tau在大脑中扩散机制

　　来自来自美国哥伦比亚大学医学中心等机构的一项新的研究提示着一种毒性的阿尔茨海默病蛋白能够通过包围着大脑神经元的胞外空间在整个大脑中扩散---从一个神经元传播到另一个神经元。

　　在这项新的研究中，论文第一作者Jessica Wu博士通过追踪tau蛋白在不同神经元之间移动，发现tau蛋白如何迁移。她发现，tau蛋白能够被神经元释放到胞外空间中，在那里，它被其他的神经元获取。鉴于tau蛋白在释放之前能够在神经元内迁移较长的距离，它就能够作为种子播种到大脑其他区域中。

　　这项研究的第二个有趣的发现是观察到当神经元更加活跃时，tau蛋白加速扩散。两名另外的作者Abid Hussaini博士和Gustavo Rodriguez博士证实激活神经元的活性会加快tau蛋白在小鼠大脑中扩散，从而导致更加严重的神经退化。

　　突触修剪失控可能是阿尔茨海默病的病因

　　最近发表在《科学》（Science）上的一项研究中，波士顿儿童医院神经学家Beth Stevens带领的研究团队发现，事实上在阿尔茨海默病初期突触可能就会减少，而不是之前专家认为那样，是蛋白质病理学中的继发效应，Beth Stevens的团队认为突触损失这一过程可能先于斑块的形成。

　　研究人员采用高分辨率成像技术精确地找到什么时候在什么位置发生了突触的丢失。在这种啮齿类动物模型中，斑块形成前有一个时间窗，研究人员发现在这个时间窗里，小鼠的海马体，这个负责记忆和学习的大脑区域，中的突触发生了丢失。”

　　Stevens指出，特别令人振奋的是研究人员还发现了C1q这种参与正常突触修剪的蛋白的高表达。她还说：“所以我们想知道在这些模型中这些蛋白会导致突触丢失吗？研究人员敲除了C1q和C3（一种由C1q激活的蛋白）的基因，发现，这样做使得小鼠的突触得到了保护。”

　　为了更好地解释这一发现，研究小组却转而研究另一种蛋白--β淀粉样蛋白，人们已经发现，在斑块产生和硬化前，该蛋白质的可溶形式已经对突触有毒。研究人员将这种有毒的β淀粉样蛋白注入三组小鼠中，一组是正常对照组，一组是C1q基因缺乏组，一组是给予抗体阻断大脑中C1q功能组。在第一组中，海马体中出现了大量的突触丢失，但在C1q被阻断的小鼠中没有发生突触丢失。Stevens说：“这表明，C1q和β淀粉样蛋白是在同一通路中一起工作的，C1q是β淀粉样蛋白造成这种损害的必要条件”。利用该实验模型，研究人员接着研究了小神经胶质细胞的行为，发现可溶形式的β淀粉样蛋白会刺激小神经胶质细胞吞噬突触。然而，抑制C1q能够保护（细胞）不受这种效果的影响。

　　阿尔茨海默症与蛋白修饰

　　阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，简称AD）俗称老年痴呆症，是一种中枢神经系统退行性疾病，引发患者的认知障碍和记忆能力损害，导致患者日益恶化的生活能力减退和死亡。已故的美国前总统里根，英国的前首相撒切尔夫人等名人均受此病困扰和折磨。

　　阿尔茨海默氏病（AD）的相关蛋白tau是能被SUMO1修饰的，被SUMO2／3修饰的程度较SUMO1弱，而且tau的SUMO化位点K340是在其微管结合结构域。Tau不仅能被SUMO修饰也可以被泛素化，两者之间存在着竞争性，从而调节tau的稳定性。随着更多SUMO的底物被发现，以及SUMO化机制和功能更深刻的研究，我们将会更好的理解SUMO化修饰在神经退行性疾病中的作用。