自查核查，我们为啥被规矩千百次地“虐”……

　　2016年07月02日讯 要达到一个长期发展的目的，而不是运动式的查一下过去就结束了。七八年查一次，谁赶上谁倒霉。等风头过去，该干嘛还干嘛，规矩还是那个规矩，但显然这不是各方想要看到的。

　　2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，并附以1622个注册申请的临床试验自查核查目录。突如其来的大核查和长长的名单，引发了一场制药行业关于临床数据的大风暴。

　　截至2016年4月底，撤回和不批准的临床试验申请数量已经达1211个，除去193个免临床的品种，占需自查核查总数的84.7%。任何一种新药的上市，都需要在人体进行临床试验才能最终确定药物的疗效和安全性，而这种大面积的撤回很容易让人产生可怕的联想。

　　根据CFDA分别在2015年11月11日、12月7日以及2016年4月29日发布的三次核查通告显示，已经有29家企业30个药品注册申请，CFDA决定对其注册申请不予批准。另外，截止到发稿前，已经有20多家医院被公布涉嫌破坏了数据的真实性或完整性，其中有10家医院的临床机构已经被宣布将立案调查。根据CFDA的核查通报，这些被曝光的临床试验数据出现的主要问题包括药品临床数据不真实、选择性使用数据、虚假数据、修改数据、原始记录缺失、分析测试过程不完整、数据不可溯源等。

　　这次CFDA以“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责”为要求的临床数据自查核查行动，是一次行业大风暴，也是中国医药史上监管部门对药物研发过程中临床试验数据问题的“最严自查令”。药物临床试验，是药物研发最重要的环节之一，但过去临床数据造假或不规范现象在中国大面积存在，却一直未得到足够的关注。

　　在整个临床数据自查核查中，一些企业因害怕被查出问题而自动或不情不愿地撤回品种，也有一些企业因摊上涉事机构或CRO机构而被迫终止一些正在开展的项目。剩下的，也都竖起了耳朵，等待CFDA的现场核查。最新的消息是，2016年4月29日，CFDA发布《关于7家企业6个药品注册申请不予批准的公告》，贝达、海王等都涉及其中，浙江大学医学院附属第一医院和复旦大学附属肿瘤医院这样的大型临床试验机构也深陷其中。

　　对这场“史上最严”的数据核查，叫好者有之，认为矫枉过正的有之。大面积撤回、不批准以及被迫终止，给利益相关方不可避免地带来损失：药企面临研发费用打水漂；CRO不仅浪费了很多人力物力，还要承担费用损失，以及继续选择临床机构时的责任和压力。所有利益相关方，与监管部门一起，在此种情势下，彼此纠葛、博弈。

　　目前业界极为关心的问题是：这场临床自查核查风暴如何收尾？企业未来该何去何从？此次核查会成为中国药品研发的一个分水岭吗？

　　终结“运动式”监管

　　在中国，谈起临床数据核查，不得不提到药品的审评审批历史，甚至可以说，过去的临床核查均是被药品的过度申报逼迫而来。

　　众所周知，2007年之前的药品申报乱象丛生。据一位CDE前审评员回忆：“当时有太多的造假，一些小的研发公司只有两到三个人，只做一件事，就是复印资料然后申报。实际上，他们根本就没有做任何研发。”

　　随着这种无底线的申报愈演愈烈，审评审批也漏洞百出，最终药监部门付出了惨痛的代价。

　　在这种强刺激下，SFDA（现CFDA）在2006年发起过一次注册核查风暴。资料显示，在2006年的风暴中，SFDA共派出38个工作组对128家制药企业进行核查。至2007年，在核查的35951个药品注册申请中，最终撤回了7999个药品注册申请，占比22.2%。

　　前述审评员回忆，当时核查内容不是直接查临床数据，而是核查申报资料中的研发数据。这种治标不治本的方式在当时确实遏制了一批肆意造假的皮包公司，却没有遏制住不断反弹的大量申报。之后的几年时间里，国内大量仿制药申报仍然层出不穷，2008达到第二次高峰，积压数量达27000件。经过几番“削峰”，到了2015年，药品审评积压又达到21000件。

　　造成监管失灵的原因是多方面的，“运动式”的监管难以持续和常态化，不能触及根本的矛盾点；另外，还与来自企业的利益博弈以及中国药品研发的整体发展水平不无关系。

　　“要达到一个长期发展的目的，不是运动式的查一下过去就结束了，七八年查一次，谁赶上谁倒霉。等风头过去，该干嘛还干嘛，规矩还是那个规矩。”某药企高层表示。他认为，如今超80%的撤回和已经被曝光的造假和不规范乱象，CFDA有着不可推卸的责任。“是他们先前纵容了造假，给了一些企业浑水摸鱼的机会，才会让问题不断地滋生。此次核查能否铁面无私地坚持下去使之常态化，还有待观察。”

　　另一位外资CRO人士表示：“过去监管者一直在为国情让路，结果80%申请都撤回了。如果永远用中国特色说事，永远都有中国特色。”

　　不过，这次史上最严，堪称釜底抽薪式的自查核查风暴，CFDA自开始到现在都表现出了超越以往任何时候的整治决心和惩治力度。

　　百瑞鼎辉医药研究有限公司总经理娄实认为，临床数据核查如何持续成为常态化监管还需要一个过程，但是未来已经非常清楚，按照全球药品临床试验管理规范（GCP）标准和理念来监管中国药品的研发质量已是大势所趋。

　　2016年3月29日，CFDA正式印发了《国家食品药品监督管理总局药物临床试验数据核查工作程序（暂行）》，行业人士认为，该文件意味着核查将变成法规层面的常规化行为。

　　谁是破坏者？

　　数据真实性是法律和道德问题，而数据完整则是现代规范临床研究的最基本要求。自从CFDA宣布临床数据核查开始，超80%的撤回和不批准比例，说明临床数据不真实和不完整性在中国已经成为普遍性问题。

　　中国的GCP来源于国际标准ICH-GCP，基本原则、标准和大多数的实施细则与国际通用标准几乎没有差异。一些国际人士甚至认为，CFDA在一些方面提供的技术要求细则甚至比美国食品药品监督管理局（FDA）或者欧洲药监部门更为具体，更易于执行。那么为何还频频出现问题？其中无论是药企、CRO还是医院临床机构都难辞其咎。

　　恒瑞医药董事长孙飘扬在不久前的一次行业会议上公开表示，监管部门在核查问题上，要界定造假和不规范，更要分清责任，打板子要打对地方，不要都打在申报者身上。恒瑞医药作为国内研发的佼佼者，也是目前撤回数量较多的上市药企之一，其一个投资过亿元的1.1类新药刚刚被撤回。

　　一位CRO企业的董事长认为，药企作为申办方，选择了CRO或者临床机构，应该负主要责任。“药企如果不懂临床，就要调配资源找到懂的人或者机构。不懂也不找人，或者找错人，那么你就承担这个责任。”该人士同时指出，如果药企想要按照全球GCP标准做项目，在选定机构的时候，完全可以派有资质的人或机构去审计临床机构的GCP水平是否符合标准，再决定同意或不同意，如果把这些程序都建立起来了，就不存在责任界定问题。

　　方恩医药董事长张丹曾向E药经理人举了一个例子：“在我们的项目中，没有一家外资药企不严格检查我们的员工数量，稽查我们的工作质量；而国内企业，鲜有企业会稽查我们。”在一次行业会议上，上海长海医院药物临床试验机构办副主任张黎提到，在临床试验基地的管理上，药企的参与度不够，更多依赖于临床监察员（CRA）的反馈，药企缺乏与医院的直接交流和沟通。

　　更多人也提到，一些药企管理者对研发和临床试验惯性地认为，临床试验就是为了证明有效，而不是验证是否有效，甚至有个别药企会要求CRO和临床机构必须要做出好的结果。

　　2013年6月，在百时美施贵宝（BMS）和辉瑞共同研发的新药阿哌沙班数据造假案中，FDA发现一位中国的临床研究中心管理人员和另一位CRA“更改了原始记录，掩盖了违反临床研究质量管理规范的证据”。调查结果显示，这源于BMS中国的某项目负责人的要求。

　　“在中国当前的整个法规体系下，临床试验中的多个利益相关方处在一种非正常商业关系中，CRO在其中最没有话语权，不按出资者的要求做，就没生意。CRO作为特殊的行业服务者，监管部门应该为这个行业设立准入门槛。”一位CRO负责人抱怨。

　　由于国内CRO参差不齐的服务水平，一度造成“劣币驱逐良币”的市场隐患。据悉，如今国内的CRO上百家，但是有规模的不多，员工数量100人以上的有20？30家，而400人以上的仅有3？4家。据知情人称，在2016年春节后的某交流会中，CFDA某官员直接放话：凡临床试验的合同金额低于10万元肯定造假。很多行业人士认为，这种猜测在某种程度上是合理的，“几万块钱，连试剂都买不起，肯定是系统地编造数据。”

　　为何“劣币驱逐良币”的弊病频繁在中国出现，为什么一些不规范的、歪门邪道的CRO踩在灰色地带上，享受着制度缺失、数据造假带来的“红利”？行业人士表示，作为临床试验结果的直接操作方，CRO没有任何逃避责任的理由。

　　在2016年国际制药工程协会（ISPE）中国春季年会上，多位中外专家都讲到，在临床试验操作过程中，很难避免临床试验动作实施者随机发挥，这些实施者包括临床医生、CRA、临床协调员（CRC），甚至医院随机帮忙的护士等。因为人是最难控制的，没有任何一个系统能控制人的每一个行为。

　　精鼎医药首席咨询员、CDE原审评专家张明平表示，“即便花巨额费用对人员进行培训，并使用最严格的SOP，但过程中出问题最多的还是人，他们会有意或无意都会造成缺陷或错误。”

　　这要求临床试验的动作实施者不仅要有尊重科学、尊重事实的意识，还要树立正确的行为规范习惯。在执行标准的过程中不断用正确的行为规范来发现错误，纠正错误，并预防错误的再发生，才会逐渐形成习惯，实现真正高标准的GCP。

　　另外，无论是造假和不规范的科学区分，还是造假后的法律责任界定，目前CFDA均没有明确的指导原则或成熟的法律法规体系。而超80%项目撤回带来的研发损失、舆论压力、科学问题与监管要求的衔接、以及后续处置等，则可能成为当前监管机构接下来需要面对的新问题。

　　对此，柏灵顿&科文顿律师事务所资深顾问冯毅表示，造假是行业红线，和图财害命没有两样，针对整个问题的责任划分是清晰的。但是数据不规范问题，需要国家通过法律，从药品研发的临床路径、CRO管理路径和GCP的检查等方面入手，让数据规范的内涵精准、可量化，只有这样，出现违规才能把板子打在点上。

　　因此，“观望”仍旧是现在大部分制药企业对自查结果的普遍态度。显然，这是一件考验中国药品监管能力的复杂问题。有行业人士呼吁监管部门要尽快拿出一套方案，“这样大家的心也就踏实了。”

　　争议GCP认证制度

　　人们常说，反复发生的问题要从规律上找原因，普遍发生的问题要从体制、机制上找原因。通常情况下，我国大多数药物临床试验项目是由药企、CRO与临床机构，有时包括临床试验现场管理组织（SMO）等多方合作完成。药企将临床试验项目委托给CRO等第三方机构，同时药企或CRO根据合同选择临床机构开展临床试验，而临床机构有时候会使用SMO协助临床试验的现场管理，这与国外并无二致。

　　在整个临床试验链条里，医院作为开展临床试验的临床机构，被诟病很多。在本刊记者的调查过程中，无论是药企还是CRO，都认为在临床试验开展过程中，医院处于相对强势的地位，很难控制或管理。

　　“药企与CRO是合作关系，可以通过法律来制约。但是药企和医院合作的时候，合作关系就变成了我们求着他们。”一位外资药企研发负责人表示。CFDA12月发布《关于14家企业13个药品注册申请不予批准的公告》后，该药企与涉嫌造假的医院终止了一些合作，“终于可以有一次握住了主动权。”

　　一家CRO的老板也率直表示：“有的医院做得差，还特别横，有些信息根本不让看，如医院的电子病历系统在自查之前都是不能看的。”他还指出，即便CFDA发现医院造假，最多也只能取消临床基地资格，无法做出进一步的追究或惩罚，因为CFDA对医院没有直接管辖权。

　　多数人认为，医院“强势”的根源在于中国的GCP资格认证制度。目前通过认证的医院有400多家，基本上都是各地的三甲医院，而中国的药企数量则10倍于临床机构的数量。相比较而言，临床试验机构被认为基本是半垄断状态。与此同时，三甲医院的医生普遍很忙，且临床试验只是医院的副业，也得不到医院的重视。

　　放开GCP资格认证似乎是可以解决这一问题的钥匙。

　　国内一位药企的董事长认为，目前这种认证制度属于事前审批，其标准和流程写于临床试验开展之前，但真正在临床实验当中遇到问题时，如果医院或医生不作为，药企或CRO就很难有效监督管理。再加之国内认证的临床机构数量有限，药企根本没有更多选择余地。

　　放开认证，在市场化环境下，由申办方药企负责审查和选定临床试验机构，如果一个临床机构的GCP做不好，就没有人再找其做项目。这样，GCP就不再是一刀切的“证书”，而是一个通过不断稽查和审计，不断发现问题和纠正问题，从不符合到符合逐渐向理想型GCP演变的过程。

　　张丹也表示，如果能够放开GCP资格认证，把主动权交给药厂和CRO，那些内部管理差、试验能力差的临床机构自然会被市场淘汰。监管部门则通过飞行检查进行监管即可。

　　但是也有一些行业人士表示当前放开还火候未到。“在奖惩措施和各种配套法规制度不够完善的情况下，放开后就会更乱套。”

　　有人建议随着国内仿制药一致性评价工作的开展，可以先放开临床机构开展BE试验的资格认证，因为这项工作在很多医院，甚至科研机构都可以完成，但是医疗机构临床试验基地认证的整体放开，仍然需要谨慎对待。

　　新市场规则

　　此次临床自查核查能否持续性地开展？在悲观者看来，还需继续观望，仍存在各方力量的博弈。但更多人认为，这场自查核查正在成为提升中国临床试验水平的分水岭。

　　冯毅表示，这场自查核查风暴不仅在意识上提醒了所有相关方，临床试验是一个正式的、法律层面的行为。同时也在向业界传达一个信号：临床试验的整个运行链条正在建立新的规则。

　　华海药业研究院院长胡功允同样认为，此次核查之后，根据国家的新标准和新规范，研发链条的每个环节都将进行系统的反思、改进和提高。当各衔接环节规范起来，整个国家的药品研发有了规范的环境，并且当规范的要求、程度和理念植入到大家骨头里的时候，中国的临床试验才可以做得漂亮。

　　E药经理人多方调查发现，如今很多药企的高管已经意识到，必须要为自己的项目负责了。除了纷纷主动撤回，药企也不敢轻易地把项目交给低报价的CRO，这意味着，药企要对临床试验的质量控制投入更多的成本。医院这段时间虽然对临床试验的兴趣大减，但是在临床试验过程中的规范性已经开始有意识地按照标准在改进。而国内的个别CRO在这场风暴中已经付出代价，据知情人透露，在被CFDA曝光的16家CRO企业中，有的已经遭受了严重的人员流失。

　　“市场是残酷的，企业必须反思自己的价值取向，没有质量的速度对药品研发是没有意义的，只追求成本和速度的企业，尤其是没有更多实力转型的企业很可能要被市场淘汰出去。”冯毅表示。

　　过去，CFDA一向被认为是政治上或政策上的专家，但是在GCP原则和临床科学上并不擅长。如今，CFDA的监管能力也将在核查过程中逐渐提升。