生产工艺自查核查？工艺变更的补充申请终于放开了！

　　2016年06月30日讯 CFDA国家总局发布对桂林兴达药业有限公司飞行检查情况通报中提到，哈高科白天鹅药业集团擅自改变提取工艺生产银杏叶提取物，由稀醇提取改为3%盐酸提取；从不具备资质企业违规购进银杏叶提取物，且其提取工艺也为3%盐酸提取。该行为已严重违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，广西自治区食品药品监管局已收回该企业药品GMP证书，责令该企业停止生产、销售和使用银杏叶片，召回相关产品，并对发现的违法违规行为依法立案查处；涉嫌犯罪的，移送公安机关追究刑事责任。

　　2016年1月，CFDA发布《关于停止进口脑蛋白水解物注射液等4个药品的公告（2016年第13号）》，奥地利艾威特药品有限公司（EVERNeuroPharma GmbH）的脑蛋白水解物注射液（商品名：施普善）实际生产工艺与注册工艺不一致，实际处方中添加的15种氨基酸未在注册资料中体现，不符合《药品生产质量管理规范》第一百八十四条的要求，违反了《中华人民共和国药品管理法》第九条、《药品注册管理办法》第八十四条第二款的规定。国家食品药品监督管理总局决定停止奥地利艾威特药品有限公司的脑蛋白水解物注射液进口、不予再注册。

　　2016年3月16日，CFDA国家总局对哈高科白天鹅药业集团有限公司飞行检查通报，其中提到“哈高科白天鹅药业集团实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解，但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序”。哈高科白天鹅药业集团有限公司的行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定，最终CFDA对该企业的处理措施是国家食品药品监管总局要求黑龙江省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产，查清注射用促肝细胞生长素生产、销售情况，召回所有在售产品，并开展立案调查。

　　2015年CFDA总局飞行检查开展以来，不少企业被报道由于实际生产工艺与核准生产工艺等不合规事项，其GMP被收回。从以往的通报记录看来，CFDA飞行检查的其中一个重点是生化药和中药提取物的生产工艺核查。并且由上文的描述可知，食品药品监管部门核准的生产工艺包括批准药品生产申请时核准的生产工艺及批准相关补充申请时核准的生产工艺。若被飞行检查发现生产工艺与核准生产工艺不一致，目前常见的惩罚是取消GMP和取消进口。从GMP等相关法规的角度而言，生产工艺与核准生产工艺不一致本身就应该停止生产或进口，因此，网上流传的《关于进一步加强药品生产工艺监管的公告》的内容要求的“影响药品安全性、有效性和质量可控性的生产工艺与核准生产工艺不一致停止生产或进口”本来就是CFDA所要求的以及飞行检查正在做的。

　　CFDA对药品的生产工艺和处方进行核查早在2007年就已经开始，主要对象是注射剂（详情请看《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》，注射剂类药品生产工艺和处方核查的重点是大容量注射剂和其他静脉给药注射剂类药品生产工艺和处方。当时总局要求各省局应在2007年底前完成大容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作并上报工作情况；2008年6月底前完成并上报其他静脉给药注射剂类药品的核查工作；其他类药品的核查工作，由各省局根据辖区内的实际情况做出安排，核查工作进展及完成情况应及时汇总并上报国家局。2007年的生产工艺和处方核查时，还设立了《部分化学药品注射剂高风险品种及其风险因素》、《部分中药注射剂高风险品种名单以及部分有严重不良反应报告的注射剂品种名单》，《对辖区内药品生产企业所生产的注射剂类药品进行风险评估》等负面清单。

　　2009年，国家局《关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见》（国食药监安〔2009〕771号）中明确规定，“各省局应当在开展注射剂类药品生产工艺和处方核查经验的基础上，根据基本药物生产工艺和处方自查的实际情况，参照国家局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（国食药监办〔2007〕504号）要求，组织开展辖区内基本药物生产工艺和处方核查，建立核查工作档案。”基本药物生产工艺和处方核查具有自身特点，对于核查结果处理问题，应按照国家局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（国食药监办〔2007〕504号）中“注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案”中的“处理原则”执行。

　　近期网上流传的《关于进一步加强药品生产工艺监管的公告》，将有可能进一步推动所有药品的生产工艺和处方核查。笔者认为最重要的是药品生产工艺变更流程得到明确。变更流程根据是否影响药品安全性、有效性和质量可控性的工艺变更分成两种流程，流程下根据中药、化学药和生物制品再作进一步的细分，但是对于目前严查的中药提取物和生化药并没有重点针对性的要求。2016年12月31日前企业需要完成自查、研究验证、提交备案或补充申请等相关工作。国产药品和进口药品的生产工艺备案分别按照《药品注册管理办法》附件4的补充申请事项第36项和第18项提交。

　　2017年3月1日起，国家食品药品监督管理总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门备案或核准的生产工艺不一致的，其所生产的药品按假药论处，将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十三条的有关规定进行处罚，并向社会公开相关药品生产企业法定代表人和相关责任人员。这意味着处罚力度加强，将不仅仅是取消GMP或不予进口的处理了。

　　预计不良反应率较高或销售价格低于市场平均成本的产品有可能会是CFDA总局未来严查的产品。