马兜铃,一种“毒药”两种对待

　　上世纪50年代起，一种奇怪肾病在全球流行，其病因被发现与马兜铃科中药有关。在面对不断涌现的肾病案例时，欧美不仅对肾病患者进行调查和研究，还在发现致病问题后立即出台法令禁用中药马兜铃。而中国却从第一例病例始直到2004年才禁用马兜铃，同仁堂甚至举证称马兜铃无害。

　　上世纪50-60年代，一种奇怪的肾病在世界各地出现。首先有资料记载的是1956年，巴尔干的波斯尼亚、黑塞哥维那、保加利亚、克罗地亚等地区流行一种“慢性间质性”肾炎，能导致肾功能减退，当地农民患此病但无人知晓这病由何而起；1964年中国曾报告了两例“极型肾衰竭”病例，中国学者吴寒松发现这两例病人曾服用过中药关木通煎剂，但这一报告并未在中国医学界引起重视，仅被视为个例。

　　全球各国都发现肾病案例，各国也都进行相关的研究寻找致病元凶：90年代，这种肾衰竭病例在全球一些地区开始集中出现。1990年比利时服用减肥中药“苗条丸”的时髦女性中大规模出现此类肾病，这种苗条丸上市已逾15年，此前服用者并未出现这类肾病。比利时学者Vanhererghem对此减肥药展开持续关注和研究，他发现该药是在被加入了一种中药粉“广防己”之后才涌现出100多病例的。然而“广防己”中含大量马兜铃酸，他推测应是这种物质对肾脏产生了损伤。1993年，Vanhererghem将这项研究发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。

　　1994年，法国也发现两例与服用中药有关的“终末肾衰竭”案例，于是就此进行了一项全国性流行病学调查。结果这项调查显示，1989年-1994年间，在法国有标注为汉防己但其实是广防己的中药出售；1996年，法国NICE地区又发现两例终末肾衰新病例，药物不良反应监测中心考虑到其中1例可能与广防己有关，暂无法确定马兜铃科中药是否就是致肾病的元凶。

　　1997年，日本一家委托中国生产中成药的企业因患者肾损伤而引发的国际纠纷，结果发现该药中含有马兜铃酸成分的“关木通”。一份《关木通及肾脏毒性研究》的实验报告证实关木通确实可致肾脏损害，由“关木通”组成的复方也可损害肾脏且关木通的剂量与肾的损害没有直接关系，“长时间小剂量”也可对肾造成损害。1999年，中国肾脏学专家黎磊石院士也注意到了马兜铃酸的肾毒性，他所在的南京军区总医院报道了3例服用含有马兜铃酸的关木通导致肾脏损害的病例。由于在中国中药的应用很广，且缺乏有效的中药不良反应监测系统，同时也无完整的肾脏疾病登记系统，当时马兜铃酸肾病的发病情况不详，这些研究并未引起卫生部门的重视。

　　2000年，比利时因服减肥药丸所致的肾损害病例达105例，其中43例进入了终末期肾衰接受肾移植或透析治疗，在39例终末肾衰同意切除天然肾脏和输尿管的病人中发现了18例泌尿系恶性肿瘤。2003年2月，中国新华社以系列报道方式首度向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用的“关木通”含马兜铃酸导致尿毒症，导致北京中日友好医院已接治相关患者100多名。

　　这些统计相继问世之后，掀起了世界范围的反马兜铃酸药物的高潮：多个国家地区开始对使用含马兜铃的中草药出台了监管政策。2000年英国药物安全委员会建议，立即禁用含马兜铃的中草药，同时英国医药管理局也提出了对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用；随后，又对含马兜铃的中草药成品实行无限期禁用。美国在2000年也停止进口、制造和销售已知或怀疑含马兜铃酸的70余种中草药。从2000年11月开始，世卫组织便在其药物通讯中发出类似警告，西班牙、奥地利、埃及、马来西亚、菲律宾、日本等国也纷纷发布禁用警告。至此，马兜铃酸对肾脏的影响在世界范围内取得共识，国外甚至称之为“中草药肾病”，中国学者则称之为“马兜铃酸肾病”。

　　与世界各国的监管态度不同，马兜铃在中国的情况截然相反。首先是服用同仁堂龙胆泻肝丸导致“马兜铃酸肾病”的百余名患者，尽管证据确凿——2003年北京协和医院、中日友好医院、南京军区总医院等就关木通进行动物实验，结果显示大鼠的药物反应与人相同：大剂量给药，大鼠出现急性肾损害症状；长期小剂量间断给药，导致慢性肾损害。国家药品监督管理局既没有确认龙胆泻肝丸的肾毒性，也没有召回企业此前生产的含有关木通的各类产品——却因无法举证，遂无法追究药企责任。而此时，同仁堂方面反而提供了两则有利于己方的证据：一是北京市中药科学研究所于1999年至2000年进行的一组实验，结果证明给大鼠90天连续灌胃龙胆泻肝丸，未发现明显毒性反应。二为河北医科大学中医学院中药教研室于2002年进行的一项实验，该实验分别给几组大鼠灌胃龙胆泻肝丸和关木通药液，证明作为关木通复方药的龙胆泻肝丸，“马兜铃酸含量明显减少数倍及数十倍”，龙胆泻肝丸的复方配置明显减低了关木通的肾毒性。而内蒙古医院黄九香医生的一篇论文对此进行了回击，这篇论文提及了中药企业同仁堂龙胆泻肝丸等中成药对肾损害现象，论文列表说明含关木通中成药引发的慢性肾衰“起病非常缓慢”，为6-36个月。此外，根据国家药监局资料显示，2000年同仁堂为维持药物出口就已主动向国家药品监督管理局报告过马兜铃酸可能导致肾病，并于2001年下半年向国家有关部门提出申请，要求用不含马兜铃酸成分的木通代替关木通的举动，未取得实效进展。

　　国家食品药品监督管理局药品评价中心的郭晓昕所搜集历年各国所报道的与马兜铃酸有关的不良反应有361例，其中197例发生在中国，并且出现5例死亡病例。在舆论压力下，国家药监局才开始限制、禁止含有马兜铃酸的中药，取消了关木通的药用标准，这迟到的禁令比西方国家晚了4年。直到2004年，国家食品药品监督管理局才发布关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知，并将含有马兜铃酸的药物列为处方药。

　　在此之后，美国在对中药致癌事件中研究的脚步从未停息。2007年美国纽约州立大学石溪分校的药物学家亚瑟·格罗尔曼研究确认了巴尔干半岛农民得肾病的原因，就是麦田边的马兜铃种子混入麦子后被当地人做成面包食用所致；为获得更为详实研究，格罗尔曼选择中国台湾，因2006年《柳叶刀》杂志发表过一分调查，显示约有12%的台湾人受到慢性肾炎困扰，且医疗数据显示每3个台湾人里就有1个曾吃过含马兜铃酸的中药。2012年4月9日亚瑟·格罗尔曼在《美国国家科学院学报》（PNAS）期刊上发表他的论文称，马兜铃酸可能是台湾地区肾病患病率一直居高不下的主要因素，因为这里马兜铃一直被当做中草药广泛用于传统医学，近1/3的台湾人都会消费可能含有马兜铃酸的草药。美国药物学家用基因测序技术观察并找到答案，马兜铃酸会控制人体DNA它会在肿瘤抑制基因内部留下个记号，显示人体摄取了这种致癌物。在此前的调查中，格罗尔曼调查151名泌尿道癌患者，发现在那些有易患基因的患者中，84%有摄入马兜铃酸的迹象。

　　自从发生中药致癌之后，为发现更多中药的毒性，2012年澳大利亚的科学家建立了DNA数据库以此对照中药中的成分。该项研究最终共发现68个不同的植物品种，其中就包括麻黄属植物（Ephedra）及细辛（Asarum），二者均含有有毒化学成分，例如可导致服用者患上肾疾病、肾衰竭以及上尿路癌症的马兜铃酸。而中国，目前还有四种含有马兜铃酸的马兜铃、寻骨风、天仙藤和朱砂莲只是被限制使用并未禁止，即至少有36种含有马兜铃酸的中成药作为处方药在售。