诺贝尔奖得主沃森：抗氧化剂可能反而提高患癌风险

　　抗氧化物质很长时间以来都被吹捧为一种强大的疾病预防药剂。每年人们在抗氧化剂药片上花费数十亿美元，还有更多无从知晓的数目花在了诸如蓝莓和黑莓这样的富抗氧化剂食品上。然而，它们虽然号称能让人类更健康和更长寿，可这些声称却经不起严格审查。

　　许许多多的临床试验都表明抗氧化物质实际上并不能对我们的心血管系统起到改善作用。关于抗氧化物质与癌症关系的数据没那么多，但最近一次大规模的检验维生素E能否抑制癌症的实验中途就被停止了——因为维生素E不仅没有显示出益处，反倒略微增加了前列腺癌的发病率。

　　理解为什么人们觉得抗氧化物质应该有益健康很容易。具有氧化性的分子（“氧化剂”）虽然对人体的正常生理功能是必不可少的，但当它们的含量过多时就会产生毒性，破坏DNA和蛋白质，从而导致癌症。而氧化剂可以被抗氧化剂中和。但是这种观点实在过于简化了，各种证据表明现实中的机制要复杂得多（Open Biology）。比如，芽甘蓝和花椰菜这样的蔬菜一直以来被认为发挥着抗癌作用，而实际上这些效果的产生可能是通过它们能够促进细胞的氧化过程而不是抗氧化过程。

　　抗氧化膳食补充剂可能会导致更多癌症而非更少癌症——这件事情对于信息灵通的癌症治疗专家而言不算什么新鲜事。他们早就知道放疗杀死癌细胞的机制很大程度上是通过使癌细胞产生氧化性物质，这些氧化性物质叫做活性氧自由基（ROS）。以前人们通常认为像紫杉醇这样的化疗药物治疗每种癌症的方式有所不同；但现在越来越多的人达成共识，认为化疗药也能高效地促进癌细胞产生强大的氧化性物质（超氧化物、氢自由基和过氧化氢这三大ROS的组成部分）。

　　这最终解释了长期令人困扰的发现：如果一种癌症对于一种形式的化疗产生抵抗作用，那它同时也对其他更好的化疗药物产生抵抗作用，甚至对于放疗也一样。

　　近来对于胰腺癌的研究表明，在恶性肿瘤细胞内，抗氧化水平显著升高。这些由人体合成的、内源性的抗氧化物质增加，使得ROS不能触发引起细胞凋亡或者是细胞程序性死亡的感受器。这样就出现了一个重要的可能：如果我们能明白如何特异性地降低癌细胞内的抗氧化剂水平，我们可能能够成功治愈许多目前无法治愈的癌症晚期患者。

　　细胞杀手

　　要知道我们怎样才能达成这个目标，首先需要更好地了解人体是怎么控制抗氧化水平的。在缺乏ROS的情况下，细胞内的抗氧化物质通常保持在很低的水平，这是通过一种叫做Keap1的泛素连接酶实现的。它破坏了一种叫做Nrf2的转录因子（控制基因表达的分子），而Nrf2负责开启一些主要的抗氧化物质的合成。但当ROS的含量上升到需要清除的水平，Nrf2转录因子就被“解放”了，指导大约10种抗氧化物质的合成来清除活性氧自由基。

　　我怀疑一旦一个细胞开始进入复制期，它就会促进抗氧化物质合成以保护复制过程中脆弱的DNA单链。虽然大多数的癌症治疗专家长期认为细胞在经历分化时，最易受到细胞杀伤药剂的影响，但是事实可能正好相反。近来有很重要的观察表明，人体干细胞有相对较高的抗氧化物水平，这可能部分是由于其中分裂时期细胞所占的比例大的缘故。

　　高的抗氧化水平可以解释为何基于ROS的治疗方法不能起作用，这样一个认识是理论上的一次飞跃。但是我们怎么开发优先杀死肿瘤干细胞而对非肿瘤细胞不表现明显毒性作用的药物呢？幸运的是确实存在这样一种药：二甲双胍。目前已广泛用于阻止Ⅱ型糖尿病的进程。

　　因为使用起来相对安全，二甲双胍很久以来都是世界上对付Ⅱ型糖尿病的有力武器，也是最经常开给病人的药物。在过去5年，逐渐积累的证据表明长期使用二甲双胍可以使许多主要癌症的发生概率降低20%-40%，例如肺癌，胰腺癌和结肠癌。

　　其他证据也指出二甲双胍的癌症预防作用。位于波士顿哈佛医学院的凯文·斯特利尔的实验室筛选了超过1000种已被允许用作治疗非癌症失调的药物，来看它们是否具有抗癌潜质。最有效的药物就是二甲双胍。他们还发现二甲双胍优先杀死癌性的间充质干细胞，这是所有癌细胞中最难以治疗的。二甲双胍是通过促进ROS引导的细胞凋亡通路来发挥这种作用的，使抗氧化物质失效，即使微量的ROS也可以引导细胞凋亡。对于暴露于二甲双胍的肿瘤干细胞内的抗氧化水平的测定需要尽快进行。

　　癌症并不是抗氧化物质可能起作用的唯一疾病。当抗氧化物质阻断了ROS给肝脏的必要信号通路，发生Ⅱ型糖尿病的可能性就会增加，因为那个信号通路通常可以提高胰岛素敏感性和降低血糖的合成速度。

　　2009年，由德国耶拿大学的迈克尔·瑞斯托实验室进行的重要实验表明ROS对于维持肝脏的基本功能必不可少。实验结果表明，体育锻炼通过提高来自线粒体(细胞内产能的微小器官，产能原理部分经由氧化还原链)内的电子传递链体系ROS的产生，阻止Ⅱ型糖尿病的发生。然而如果同时每天服用抗氧化剂维生素C和维生素E，锻炼就没有积极的效果。

　　“受激线粒体生成ROS”这个机制可能也解释了为什么那些经常锻炼的男人患结肠癌的概率要小大约20%。

　　这些事实使我怀疑许多癌症都被正常的ROS水平波动扼杀在了萌芽之中。这样，我们重新回到一开始提出的问题：增加外源性抗氧化物质能帮助我们吗？

　　我相信肯定有人会问，每天食用抗氧化食品和药品会不会显著提高的不仅是癌症、还有Ⅱ型糖尿病的风险？然而，找出经常性食用抗氧化物质的消费者是否会提高得病的概率并不是那么容易，因为关于实际服用的频率和数量的数据不可能是完整的。动物实验也不能提供足够有说服力的证据来解决这个问题。

　　或许我们应该仅仅测试抗氧化物质对于个体神经退化疾病的风险。这一测试的原理来自于许多研究表明，当人体无意识的暴露于强烈的氧化剂的情况下，患帕金森氏症的概率会增加。我们仍然不知道为什么患帕金森氏症的人们得各种癌症的概率下降30%，这可能是由于（由基因引起）低的抗氧化水平引起的。

　　目前我们清楚掌握的事实，还不足以使人们毫无争议地正确使用氧化剂或是抗氧化剂。在了解更多的同时，我们也不可忘记，预防一种疾病几乎必然比治愈一种疾病的代价更低。