健康医药 以自主研发撬动产业革命

　　产业转型升级背景下，健康医药是新兴战略产业中的重镇。据预测，随着技术的进步与市场争夺战的深入，中国生物药研发与产业化能力获得了大幅度提高，化学药、中药、生物药三足鼎立的药物新格局已然形成。在未来一段时间内，针对癌症、心脏病、高血压、糖尿病、神经系统疾病等重大疾病的新药，将进入大规模的临床试验阶段，中国生物制药的高速发展时代已经来临。

　　作为健康医药产业发展的重大平台，位于火炬开发区的国家健康科技产业基地也随着国内药物市场的蜕变而迎来全新的机遇与挑战。基于国家科技部、省人民政府和中山市政府联合创办的高起点，该基地也获得了首个按国际认可的GLP、GCP、GMP和GSP标准建设的国家级综合健康产业园区标签，近年来引来了世界知名企业如山德士制药、辉凌制药、NBTY、美国安士公司等入驻；同时，也吸引了了包括康方生物、星昊药业、默沃药业的青睐，并培养了中智药业集团、三才医药集团等一批本土明星企业。

　　然而，从规模、产值和集聚效应来看，健康基地离重量级的“国家级”仍有一定空间。如何在火热化的创新驱动发展大环境中获得政策红利的辐射，并与市场活力获得灵活的对接，是健康医药产业在新型专业镇、“两区四带多集群”、创新驱动发展等宏观概念下应该着重寻找的微观命题。

　　作为“寻找中山创动力”的开篇，本报道从康方生物、中智制药两家基地内的制药企业入手，透视创新之于健康医药产业的能动作用。从这两家企业搭建的创新驱动平台来看，掌握核心技术，以自主研发撬动企业发展，是为企业获得融资、取得成长发展筹码的最大杠杠。同样的行业，不同的领域，康方生物和中智制药都用个性化的创新驱动发展战略，写出了当下的企业升级共性趋势：核心技术创新如何引领了产品乃至产业的革命。某种程度上，康方生物和中智制药对创新驱动发展的言说，不仅仅局限在“一项研发带来一种产品”的表述上，更体现在“一个平台带动一个集群”的叙述中。更为重要的是，它们所选择的自主创新策略，都是基于经济规律与产业链规律的系统工程，而非一个单向的技术工程。如此，中山健康医药的新一轮成长，才有可能在企业微观能动性中获得新的力量。

　　成立三年后，中山康方生物医药有限公司（以下简称“康方生物”）即将完成约8000万元的二轮融资。

　　这对于康方生物这家年轻的明星企业来说尤为重要。目前，该公司七个研发项目已进入工艺开发阶段，预计在2016年或2017年先后完成临床前研究。这其中，包括用于银屑病的IL12p40抗体等在内的国内尚处空白的特效药。

　　随着时间的不断沉淀，这家最初由四家海归博士创业的生物医药公司所进行的新药研发，也陆续走向市场。以肿瘤免疫治疗抗体研究为例，据估测，针对肾癌、膀胱癌、和卵巢癌等恶性肿瘤患者的特效药在不久的将来有望实现，在业界，该研发被视为“世界癌症研究历史上真正的革命性的突破”。

　　康方生物：

　　以研发创新撬动抗体药革命

　　瞄准不易复制的“核心技术”

　　2012年3月19日，经过漫长的筹备，中山康方生物医药有限公司正式成立。公司的核心成员，此前都是具有资深国际制药公司研发、管理经验的高层次留学人才。其中，康方生物总裁、首席执行官夏瑜，曾是美国雅培制药公司的资深科学家；副总裁、首席科学官李百勇，曾是美国辉瑞公司的研发总监；副总裁、首席商务官王忠民，此前是美国阿迪亚生物制药公司的执行顾问；副总裁、首席运营官张鹏，曾是美国雅培制药公司的科学家。

　　当年，被列为中山市引进“十大重点项目”之一的康方生物公司，其博士创业团队、医药专家队伍、自主研发技术等元素引来社会关注，被贴上了“高科技”“创新型”的标签。

　　与普通的制药公司不同，夏瑜等人利用自身成熟的研发能力，将公司定位为紧跟国际生物药物发展前沿的高新技术企业。创立之后，康方生物很快确定了自己的核心技术发力方向，包括快速多维杂交瘤产生、抗体3D人源化及优化、快速高效稳定细胞株产生和培养、蛋白和抗体瞬时高效表达、噬菌体展示新抗体发现及亲和力成熟等等。

　　“这些核心技术科技含量高，不易被复制和模仿，处于国内领先水平。”夏瑜介绍，通过这些核心技术，结合公司已经建成的抗体新药临床前全程技术平台，创制出有生物活性的全新抗体氨基酸序列，进而获得新药全球发明专利，完成中试生产。

　　而其主要商业模式，是利用上述的核心技术及公共服务平台，通过以“产品定制服务”和“新药战略合作开发”等两种模式为制药企业提供技术外包服务与技术合作，为企业短中期发展创造现金流。

　　抗体新药的产业化实践

　　药物研发是一个研发周期长、产出成本高的创业形式。为了维持运作，康方生物将生存及发展架构放在三大支点：提供产品定制服务、开放新药战略合作开发项目、转让新药产品及自主开发上市。

　　所谓产品定制服务，即客户将新药研制的部分实验转包到康方，由康方提供高品质的技术外包服务，目前该公司此类外包合同总签订额已超过8000万元；新药战略合作开发，即康方主要完成生物技术药品研发前端的初期发现、实验室研究和中试、临床前研究、临床试验、获得临床批文及生产批文等环节，而药企接力承担后端的生产、营销等商务化任务，据统计该类合同签订总额超过4950万元；新药产品转让及自主开发上市模式，则包括该公司通过先把项目推进到一定的阶段——例如获得稳定细胞株、获得临床批件等，然后再对品种进行转让，实现项目的更大价值和利益。

　　为了占据市场的最大价值链条，康方也会针对某些项目独立完成新药的发现、临床前研究、临床研究及生产。夏瑜介绍，目前该公司已经拥有丰富的单抗药物产品线，首期拟实现产业化的抗体新药品种，为用于银屑病的IL12p40抗体和用于广谱肿瘤治疗的PD1/CTLA4双功能抗体。同时，康方的抗体新药产品线还包括十几个针对各种肿瘤、自我免疫病等适应症的研发项目，其中七个项目已进入工艺开发阶段。

　　“这七个项目都将预计在2016年或2017年先后完成临床前研究，申报临床批文。”尤其是该公司的肿瘤免疫治疗抗体在近两年获得了巨大的突破，已经为黑色素瘤和肺癌患者提供了特效药，并将在不久的将来为肾癌、膀胱癌和卵巢癌等恶性肿瘤患者提供特效药。据业界评估，这也将是世界癌症研究历史上真正的革命性的突破。

　　抗体药研发平台提升行业创新力

　　通过技术创新和资本融资，康方计划在未来3—5年内发展成为华南地区乃至全国最大规模的专注于抗体新药开发创新技术服务的平台和外包服务企业，在省内实现新药研发技术外包服务更大规模的产业化。

　　在企业及产业进入创新驱动发展的背景下，康方生物的全程抗体药研发平台也将为国内外的大型制药企业、中小型生物技术企业以及高校科研院所提供创新平台技术服务，协助提高行业企业的新药创制水平，加快产业化的进程。据预测，通过上述两种商务模式，该平台在未来5年内累计可实现产值超过1亿元人民币。

　　从目前的发展情况来看，在未来5—6年内，康方生物预期将研发出5—6个具有自主知识产权的，针对肿瘤、免疫系统疾病、心血管疾病、糖尿病等的单克隆抗体临床药物，并与省内外的大型药企合作开启药物的临床实验及产品生产批件的申请，最终把区域性甚至全国的抗体新药的研发和国产化水平带上一个全新的高度。

　　在人才引育方面，该公司已经并和中山大学、暨南大学、北京大学以及中国科学院等院所开展全方位的产学研合作。同时，康方生物也正计划申请成为博士后流动站，与暨南大学及华南理工大学共建工程硕士培养和授权点，为广东省和国家培养抗体方面的专业人才，预计在今后的3年共新增高端生物医药研发人才100人左右。

　　通过全程抗体药研发平台和自主创新能力，康方生物有望带动整个生物制药和生物技术外包行业的发展，在广东省形成生物制药产业集群，带动上下游产业和外包服务产业的迅猛发展。这其中，包括基因合成、基因检测、试剂生产、药理毒理、GMP生产及临床试验等的行业配套。而整体产业链的形成和发展，有望打破抗体制药的产业化瓶颈和被国外制药公司垄断的局面。

　　中智制药：

　　创新与传统碰撞出中医药新火花

　　今年7月13日，中智集团在香港交易所主板上市，集团行政总监乔卫林事前就公司运行情况、业绩进行材料收集时，惊讶地发现前来咨询的投资方无一例外是冲着破壁饮片技术而来。

　　经过十多年的科技创新发展，位于健康基地的中智药业集团已经从一家小小的药品批发门店，做到拥有自主知识产权核心技术，且年销售额已超5亿元的药业集团。近期，凭借破壁饮片技术这一自主知识产权，中智制药再一次依靠创新驱动资本市场，成为投资市场关注的焦点。

　　中药利用率难题的破解

　　“其实在2003年之前，我一直在关注中国超细粉体技术，也非常看好这个技术在中药上的应用。”中智药业集团副总经理兼总工程师、主任中药师成金乐说，“由于中药个体、部位不同，人们用传统方法服用中药时，有效成分还是有差异。但通过把大量同种药材打成粉体，也就把有效成分均匀化了。”

　　2003年加盟中智后，成金乐向中智药业集团董事长赖智填提出了这个想法，在其支持下，建立了最开始只放得下一张桌子和一台气流粉碎机的实验室，进行药材粉体的研究。

　　用传统的煎煮方法服用药材，实际释放出来的有效成分利用率只有20%—30%，但通过细胞壁破壁技术，把药材做成细小、表面积大的药粉后，可以使药材的有效成分暴露在外，用水一冲再服用，利用率可以达到90%。这却引发了另一个问题：药粉表面积大，容易吸潮和氧化，不稳定不利于储存。成金乐带领当时公司已经逐渐成熟的科研团队，到全国各地进行考察，发现已有的通过固形剂、淀粉实现颗粒化的工艺，还不能满足其对药物纯粹性的要求。因此他又开始了自己的破壁药粉“塑形”攻关，最初甚至尝试过手工摸索“塑形”，再一步步用机器和技术去实现。

　　最终，中智研发出了一种特殊的工艺，在不添加各种淀粉、糖分、固形剂的前提下，将破壁后的药粉凝结成较大的颗粒状，从而使表面积减少60%—80%。加上铝膜的包装，可以存放2年以上的时间。

　　建立62个破壁饮片地方标准

　　虽然2005年破壁饮片就被研发出来，在进入市场时却遇到了难题——作为一个新工艺、新药品，国内并没有破壁饮片的行业标准，因此国家也暂时不会给予准入。

　　此时恰逢广东拟创建“中医药强省”，中智便抓住此次机会，马上跟省里提出要建立破壁饮片的行业标准，立即引起了重视，获得了与广东省药品质量研究所一同起草标准的契机。

　　在经过标准验收，拿到产业化许可后，中智又在随后几年迅速建立并获批了62个广东省破壁饮片的地方产品标准。2013年实现产业化后，中智成为全省唯一中药破壁饮片生产试点企业，从首批推出7个品种破壁饮片到目前的20多个品种，市场反响非常好。

　　为什么建立了62个标准，上市的产品却只有20多个？据成金乐解释，除了工艺上能实现生产之外，在药材的产业链源头上还必须要有一定的保障。不同于其他颗粒药物，中智生产的破壁饮片都是纯粹的药材制成，这种方法让药材的有效成分暴露在外，但农药、黄曲霉毒素等有害成分也会被放大。因此，在研发破壁饮片的同时，还要建立药材生产控制体系和标准。

　　“重金属、农药残留在药材里面富集后，基本很难去除，只能通过合适的土地、水源，并与当地种植户合作管理，以提供一套完整的种植标准，做到事前控制。”成金乐说。为此，中智常年外派一个由博士带领的团队在各地考察，目前已在国内建立了20多个中药种植基地，从种子资源、种植技术的研究，到种植控制管理，保证拿回来的药材重金属、农药残留、加工符合要求。每批药材拿回来后，还要在实验室经过20多个检测工序，对安全性有影响的因素建立指标进行控制。

　　自主研发带动年销售40%增长

　　“自主知识产权已经成为中智集团创新发展的核心实力体现，截至目前，我们已经有专利30多项。”成金乐透露，从破壁饮片项目研究开始至今，中智申请相关的国家级别的经费支持已经超过1500万元。破壁饮片推出市场后，成为了中智集团利润的主要来源，与此同时，市场回报的利润也反哺了破壁饮片项目的研究。

　　目前，中智集团每年科研投入都不低于企业产值的3%，在自主研发的带动下，近几年销售额也一直有高于25%的增长，2014年已经达到5个多亿，预计2016年能实现10个亿销售。

　　大健康产业是中国未来10年的发展重点之一。经过十多年的科技创新发展，中智集团业已形成了具有自主知识产权的核心技术，主要包括中药破壁饮片技术、中药指纹图谱质量控制技术和中成药二次开发研究技术等。在科研实力方面，该集团拥有国家中医药管理局中药破壁饮片技术与应用重点研究室、人社部博士后科研工作站、广东省省级企业技术中心、广东省中药破壁粉体工程技术研究开发中心等多个国家、省、市级平台，形成了博士—硕士—本科—大专学历、高级—中级—初级职称梯队合理的研究团队。