多学科讨论：减少脓毒性休克患者肾衰 加压素比去甲肾更胜一筹

　　除了治疗潜在的感染，脓毒性休克中心血管复苏的中流砥柱是静脉输液和加压药物治疗。2016年8月，发表在《JAMA》的VANISH随机临床试验，比较了早期血管加压素和去甲肾上腺素对脓毒性休克患者肾衰的影响。请看本期多学科讨论组临床药师各抒己见为您梳理本文看点——

　　重要性：目前推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的一线血管加压药物进行使用，然而，早期血管加压素已被提议作为一种替代选择。

　　目的：旨在比较早期血管加压素和去甲肾上腺素对脓毒性休克患者肾衰的影响。

　　设计、地点和参与者：2013年2月~2015年5月，在英国18个普通成人重症监护病房进行了一项析因（2×2）双盲随机临床试验，试验纳入了脓毒性休克患者，尽管这些患者休克发作后6小时内接受了液体复苏，但仍需要血管加压药物治疗。

　　干预：患者随机分为四组：血管加压素（调整到0.06U/分）+氢化可的松（101人）、血管加压素+安慰剂（104人）、去甲肾上腺素+氢化可的松（101人）、去甲肾上腺素+安慰剂（103人）。

　　主要结局和测量：首要结局为随机分组后的28天期间的无肾衰天数，测量为（1）从未发生肾衰的患者比例；（2）死亡患者的中位存活天数和出现肾衰患者的中位无肾衰天数，或二者共同统计。肾脏替代疗法的比例、死亡率和严重不良事件发生率为次要结局。

　　结果：本分析总共纳入409名患者，患者中位年龄为66岁，58.2%为男性，休克确诊后到开始给予研究药物的中位时间为3.5小时。血管加压素组和去甲肾上腺素组中，从未发生肾衰的存活者分别为94/165人（57.0%）和93/157人（59.2%）[差异，-2.3%（95% CI，-13.0%~8.5%）]；死亡、发生肾衰、或两者共同统计的患者的无肾衰的中位天数分别为9天[四分位差（IQR），1~-24]和13天（IQR，1~-25）[差异，-4天（95% CI，-11~5）]。血管加压素组比去甲肾上腺素组使用肾脏替代疗法的人数少[25.4% vs 35.3%；差异，-9.9%（95% CI，-19.3%~-0.6%）]。两组在死亡率上无显著性差异。总体来说，血管加压素组中，22/205名患者（10.7%）具有严重不良事件，而去甲肾上腺素组为17/204人（8.3%）[差异，2.5%（95% CI，-3.3%~8.2%）]。

　　结论和意义：脓毒性休克患者中，与去甲肾上腺素相比，早期使用血管加压素并不能改善无肾衰天数。虽然这些结果并不支持使用血管加压素替代去甲肾上腺素作为该情况的初始治疗，但可信区间包括了血管加压素的临床潜在重要的获益，并且需要更大型的试验来进一步对此予以评估。

　　多学科讨论记实：

　　在此多中心、析因（2×2）、双盲、随机临床试验中，与去甲肾上腺素相比，加压素早期使用治疗感染性休克，不增加无肾衰天数。全部组之间死亡率相似，加压素和糖皮质激素之间的结局无相互作用。尽管这些发现不支持此情况下加压素使用替代去甲肾上腺素作为起始治疗，但置信区间包括加压素可能的临床重要获益，可能有必要进一步进行更大规模的试验来评估。

　　本试验的基本原理基于既往VASST研究的结果。尽管那个试验中，总体感染性休克人群中死亡率无显著差异，与去甲肾上腺素相比，先验定义的加压素治疗的休克不那么严重的患者亚组中，死亡率更低（28天死亡率相对风险，0.74[95% CI，0.55~1.01]，P=0.05）。更严重许可的患者中，死亡率无差异（定义为基线去甲肾上腺素≥15μg/min）。VASST结果的可能解释可能是（1）在患者病得太重之前，早期使用加压素更有效（研究药物起始的平均时间大约为符合研究标准的12小时后），（2）更严重休克的患者可能需要更高剂量的加压素，因为加压素的最大速率限于0.03U/min，（3）加压素和高剂量去甲肾上腺素之间有有害的相互作用，或（4）可能有机会在亚组分析中发现解释，尽管亚组规模大且为前瞻性定义，而且随机化由亚组分层。

　　VASST的进一步分析显示，加压素可能改善有肾衰风险患者的肾功能，并降低进展到肾衰和肾亏的比率，但如果在研究纳入阶段已确定急性肾衰，加压素无效。这由Lauzier和同事们的研究证据支持，表明血管舒张休克最初12小时内开始使用加压素，肌酐清除率改善。相似的在VASST中，与去甲肾上腺素相比，加压素治疗的最初12小时纳入的患者有更好的结局，但如果12小时后纳入则并非如此。因为这个原因，此研究中的患者尽可能早地被随机，发生低血压后最多6 h。尽管早纳入，一些患者在纳入时已经发生急性肾衰。但是，在任何时间有肾衰的患者数量或随机化后进展到肾衰的患者数量无显著差异。尽管肾衰比率无显著差异，加压素治疗的患者中肾脏替代治疗的使用率低。肾脏替代治疗的使用在此试验中未被对照，其开始基于当地临床决策。因此不可能知道为何或为何不开始肾脏替代治疗。因为试验双盲，不可能是由于任何明显的临床医生偏倚。可能肾脏替代治疗率的差异反映了加压素治疗的患者中观察到的略微低的肌酸酐值和高的尿量，尤其是3~6天。尽管肾脏替代治疗不是此试验的首要结局，其是重要的以患者为中心的结局，因此此结果在制定患者治疗策略时可能是重要的。