【指路】联合用药研发的正道与歧途

　　2016年08月31日讯 在临床使用中，医生联合用药处方非常常见。2015年以来，我国出台了不少关于规范和控制公立医院医疗费用不合理增长的通知，通知主要针对的抗生素、辅助用药和营养性药品，正是常常被医生联合处方的药物。

　　一方面，从临床需求而言，为了提高临床疗效，降低药品毒性，延缓或避免抗药性的产生，恰当的联合用药有其存在的必要性。譬如两种杀菌药联合应用，喹诺酮类药物与磷霉素配伍联合使用时，由于磷霉素能够破坏细菌的细胞壁，从而增强了喹诺酮类药物治疗耐药伤寒等疾病的功效。

　　但另一方面，不合理的联合用药，会增加发生药害事件的概率。比如头孢类药物与氨基糖苷类混合可互相灭活，因而临床使用时需要分开配制，在不同部位给药，不同剂型的开发就有其必要性。

　　那么，目前我国联合用药开发的基本情况如何？笔者分类并总结联合用药的未来趋势，寻找联合用药立项的正道。

　　我国现状

　　鼓励联用 OR 限制联用？

　　现实难题

　　临床使用禁止“大处方”，除了经济性的考量，最主要的就是药物之间的相互作用机理不明确，不良反应的产生几率较高。药品发生不良反应原因很多，药品注册申报上市的临床试验数毕竟有限，不良反应只能在临床应用多年后才能逐渐被发现。此外，临床医师对联合用药的相互作用认识不够，对其有害作用的警惕性不高，也是发生药物相互作用不良事件的主要原因。

　　就算是最常被使用的糖皮质激素，在国内外器官移植患者治疗中，涉及糖皮质激素的给药方案均为医师凭经验制订，其给药剂量、给药频率及撤回时间尚存争议。糖皮质激素是器官移植术后免疫抑制治疗方案，即钙调酶抑制剂（环孢霉素A/他克莫司/西罗莫司）+霉酚酸酯+糖皮质激素（泼尼松/泼尼松龙）组成的三联疗法中的重要组成部分。而如何更好地设计临床方案难度非常高：由于长期或大剂量应用糖皮质激素可导致多种不良反应，糖皮质激素在器官移植中需要撤回；但是，停用糖皮质激素后排斥反应发生率明显升高。

　　因此，联合用药在临床使用中不应“一刀切”，而应该根据经济性、有效性和安全性综合评估。

　　在我国，根据CDE药物临床试验登记与信息公示平台数据库，2013年至今登记在案的临床试验中关于联合用药的临床试验不到250例，这表明我国新药注册申报过程中并不是非常重视联合用药。

　　“傍一线用药”试验：

　　效果存疑

　　随着处方医生越来越重视指南和临床路径等被临床试验数据所证实的治疗方案，厂家也愿意投入费用在临床观察报道之类的文献上。

　　为了让自己的药品能够傍上临床处方的“一线用药”，厂家常常将自己的药品和“一线用药”进行联合用药临床试验，从数据层面来证明两者合用可以缩短疗程，减少毒副作用等，从而得出联合用药获益大于风险的结论。这将有利于目标药品上市后的临床推广。

　　而实际上，除非疗效优于目前所有上市产品，并且安全性良好，否则“傍一线用药”这种行为只能让目标药品处在二线用药位置或疾病晚期的“一线用药”。

　　就药品分类而言，联合用药的模式有西药-西药联用、中药-西药联用和中药-中药联用。现有的临床路径研究以及按疾病诊疗打包付费的方案常常没有中西医结合的联合方案，这意味着随着临床路径等政策的推进，医保支付方案更倾向于为西药-西药联合用药的方案买单。

　　从临床文献数据来看，中药特别是中药注射剂与西药联用的临床观察文献数是联合用药相关研究中比例最高的。但是，再注册的临床试验都需要通过自查核查验证真伪，这类自发性的临床观察的可信性存疑，中药厂家难以凭借此类文献数据所报道的有效性进入指南或临床路径。

　　联合用药试验：

　　抗肿瘤药比例最高

　　2013年至今CDE登记在案的关于联合用药的临床试验中，超过一半与抗肿瘤机理相关。而在抗肿瘤药联合用药方面，蛋白酪氨酸激酶类药物的联合用药方案比例最高。靶向药物的个体化靶向治疗已逐渐成为临床指南中标准治疗的组分之一，在指南中，蛋白酪氨酸激酶类常常与紫杉醇、吉西他滨等化疗药物联合治疗使患者获得高缓解率并延长其生存期。

　　新药的临床试验设计往往也参照临床指南，在Ⅰ期临床时观察与紫杉醇、吉西他滨等化疗药物联合治疗的安全性、耐受性，以确定与化疗药物联合用药的新药的最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期试验推荐剂量（RPTD）。如呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃癌患者的Ⅰb期研究，马来酸吡咯替尼与卡培他滨治疗晚期乳腺癌的研究，法米替尼联合多西他赛治疗晚期肺癌临床研究等。此类研究的结果既可推进Ⅱ期试验，又可作为临床指南的证据。

　　未来趋势

　　抗肿瘤药：

　　多管齐下，各种机理间的联合

　　整体而言，我国抗肿瘤药的联合用药研究还主要停留在如何为申报注册所需和未来临床推广所需的证据方面。

　　肿瘤免疫药物治疗涉及多个环节，每个环节涉及不同的分子及相关机理，这意味着单一靶点的肿瘤免疫药物治疗是非常有限的，不同环节的肿瘤免疫药物的联合使用是目前国外研究的热点。

　　2014年FDA批准的PD-1抗体（百时美施贵宝的Opdivo）就在积极进行与其他免疫靶点药物联合使用的临床设计，多管齐下增强免疫疗法的效果，据悉即将开展的临床试验超过100个。

　　此前Opdivo发布的与CTLA-4抗体联用治疗转移的黑色素瘤患者的数据，以及Opdivo单药或者联合化疗在肺癌一线治疗的数据，显示了PD-1联用后缓解率和疾病控制率比单用PD-1要高，但暂无总生存率的详细数据。值得注意的是，PD-1联合用药的副作用也相对于单药要高。

　　单抗类药物的联合用药方案，常常是和一线的化疗药物联合使用，如尼妥珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗转移性食管鳞癌，贝伐珠单抗联合卡培他滨在HER2阴性转移性乳腺癌的Ⅲ期试验等。

　　慢性病用药：

　　注册申报主要和一线用药联用

　　慢性病中，高血压、高血脂、糖尿病和慢性肾炎伴随着其他合并疾病的发生，联合用药治疗非常普遍。由于大多数慢性病患者需要终身服药，靶器官的保护与生命质量的改善是医生处方联合用药时所关注的重点。但是在我国，并发症药品联用的临床研究相对较少。

　　在药品注册方面，联合用药临床试验往往还是与该药品目标适应症的目前一线用药进行。如糖尿病用药，基本都是设计与二甲双胍联合使用，而90%的糖尿病新药联合用药试验设计是二肽基肽酶4（DPP-4抑制剂）和二甲双胍联合使用治疗2型糖尿病；如磷酸瑞格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的研究，沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病。

　　丙型肝炎方面，目标药品联合利巴韦林（±干扰素）治疗是最常见的方案，如Sofosbuvir联合利巴韦林（±干扰素）治疗慢性丙肝研究，ASC08/干扰素/利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎的Ⅱ期研究等。

　　精准医疗：

　　联合开发伴随诊断试剂

　　在精准医疗的大背景下，通过组学的研究，基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢组以及生物信息学方面的研究，有望对患者做出更精确的诊断。基于伴随检测来确定最佳治疗人群的精准医疗发展迅速，驱动FDA发布新的更详细的指南草案，指导企业如何在开发治疗性药物的同时，联合开发配套的体外伴随诊断试剂。

　　2016年7月14日，FDA发布了《体外伴随诊断试剂与治疗性药物联合开发原则》指南草案。

　　新型药物伴随诊断试剂共同获批非常常见，自1998年曲妥珠单抗与配套的诊断试剂盒HercepTest同时获批，治疗性药物与体外伴随诊断试剂联合开发的概念首次得到了应用。2014年，有超过20%的新型药物、生物制剂是伴随诊断试剂一起获批上市，在2015年，这种共同批准占比更高，达到28%获批率。

　　目前肿瘤领域以外的精准医疗尚未流行，国内目前主要开展的基因检测品种已有奥美拉唑、华法林、别嘌醇和阿立哌唑等，预计随着疾病发生发展过程中的关键性信号通路和调节因子逐渐被揭示，新的分子靶标的确认将为联合用药提供生物学依据。