仿制药仿的太像也是错

　　2016年09月08日讯 阿斯利康研发和生产的耐信，曾经是制药业最为传奇的重磅炸弹，该药可用于治疗胃灼热、胃食管返流病、胃溃疡和食道损坏，可预防因止痛药引发的胃病。过去20年中，阿斯利康投入了十几亿美元通过电视、广播和互联网广告打造紫色品牌，使其成为该领域里最畅销的处方药。

　　这一著名的重磅药物在2014年5月专利到期，很多制药企业都计划开发这一药物的仿制版。

　　在2015年，阿斯利康以仿制药在外观和颜色上与耐信过于相似为由，向法院起诉印度仿制药企业DrReddy。

　　很多业内人士或许没想到，这其实与FDA近年来希望仿制药与原研药在外观上尽量相似的提法相左。不过，原研药的外观普遍都会申请外观专利，仿制药向原研药外观贴近其中存在的法律风险也不能忽略。

　　美国商标法一直致力于扞卫对原研药外观的专利保护。同时，一个疑问再次被唤起，仿制药应该和原研药越像越好？还是要看起来稍微有一些不同？

　　仿制药不能简单沿袭原研外观

　　FDA《仿制药片剂、胶囊大小、形状和其它物理属性》的指南关注仿制药功能性问题（该指南草案于2015年6月发布）。

　　FDA的仿制药办公室（OGD）提出仿制药物理属性的要求，即要求仿制药片剂和胶囊在外形、大小上与品牌药更相似。此外，时任OGD副主任约翰·皮特森博士在FDA网站上发布“仿制药物理属性的重要性”，表示仿制药的外观与参照药品（RLD）不同可能存在的风险。

　　其实，对于仿制药采取什么样的外观，美国一直没有专门的要求。

　　1984年，维克斯曼-哈奇法案获得通过后，在审评简略新药申请（ANDA，Abbreviated New Drug application）时很少会考虑到这些功能性问题。ANDA同一概念包括产品具有相同的剂型、给药途径、规格和活性成分。

　　国际上，仿制药与被仿制药要有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用。至于外观，并没有法律规定必须相同。

　　从仿制药开发的角度看，如果形状对一致性研究的影响特别大，那么形状就成为一个影响患者依从性的关键因素。

　　为了努力避免商品外观的侵权问题，仿制药生产商将他们的仿制产品设计得与所仿制的RLD看起来有所不同。品牌药公司出于商业或用药区分性等目的设计独特的形状（例如，Valium（地西泮）片剂有一个“V”字在片子中心，或具有独特形状和刻痕外形的Desyrel（曲唑酮）片），仿制药公司通过设计产品不同的形状避免与这类独特的特征相冲突。

　　随着时间的推进，FDA逐渐意识到仿制产品属性的这些变化可能影响用药的顺应性或引发关于药剂师是否能配发合适药物的问题。

　　尽管辅有警告标签以及药剂师在配发时提供的咨询或其他信息，这些产品的差异仍可能发生。当产品替换发生时，患者可能质疑颜色、大小或形状的改变，他们可能会担心药物强度错误或配发错误的药品。

　　而片剂与胶囊的大小和形状会影响产品通过咽喉与食道的过程，并且可能会直接影响患者吞服某种药品的能力。

　　相比之下，原研药上市之初，对于口服制剂的物理特性都要进行相关的研究，毕竟，外观和包衣对稳定性和溶出曲线都会有影响。因此，原研药采取的外观方案一般来说，已经是最佳方案。

　　从90年代开始，FDA就发现，如果仿制药与原研药之间存在巨大差异，将产生安全风险。FDA非常希望仿制药制造商在生产仿制药时，能考虑药物的物理特性。

　　经过多年的研究，如果在24种物理特性上存在差异，可能会影响患者对药物治疗方案的依从性和可接受性，甚至可能导致用药差错。

　　外观如何发挥作用

　　面对阿斯利康的起诉，特拉华州联邦法院发布对Dr Reddy公司的临时禁制令，禁止其销售阿斯利康药品耐信的仿制药，因为仿制药的颜色与品牌药产品太过接近。

　　为了赢得仿制药市场，Dr Reddy生产的仿制药也使用紫色胶囊，于2015年9月推出两种不同深浅的紫色胶囊。

　　法官认为，这可能造成其产品与耐信相同或者是阿斯利康授权的仿制药的假象。这可能会削弱阿斯利康的紫色品牌价值，并且，如果Dr. Reddy's的仿制药具有安全性问题，也会给品牌药公司带来风险。

　　一直以来，仿制药要不要模仿外观一直是个大问题，以往，仿制药公司主要通过使用不同的颜色和大小来避免外观专利侵权的风险。

　　据估计，美国有超过1600万人存在吞咽困难，对于这些病人，服用片剂和胶囊剂变得非常具有挑战性。

　　有调查表明，超过40%的美国人遭受着药品吞服问题的困扰。在存在吞咽困难的病人中，约1/4的病人向医生抱怨这种情况，8%的病人承认漏服过药品，4%的病人甚至终止治疗。吞咽困难病人抱怨的主要问题是药品的尺寸过大。

　　FDA提出的建议是，患者吞服仿制药片剂和胶囊时遇到的困难，可以通过对品牌药和仿制药之间的尺寸差异进行制约来解决。从某种意义上，FDA希望晚上市的仿制药能够拥有更小的尺寸。

　　FDA还表示，仿制药产品应该在形状上与参照药物相似。其提出的具体建议包括，如果品牌药的最大尺寸小于17毫米，那么，仿制药的尺寸不得超过原研药产品的20%，其容积不得超过原研药产品的40%。不过，当作为参照物的品牌药直径小于8毫米时，仿制药的大小被允许有一定的灵活性。

　　仿制药也要有独特外观

　　相比之下，市场上的其它耐信仿制药都不是紫色，梯瓦的胶囊是绿色和蓝色，迈兰的胶囊是白色。法院称，Dr. Reddy's的胶囊虽然与阿斯利康的版本“不完全相同”，但仍可以使患者感到困惑。

　　也有公司遵循另一种做法：辉瑞公司自2014年5月起开始销售耐信的非处方授权版本，称为Nexium24HR。辉瑞的药品外观是紫色和金色的胶囊，与阿斯利康的耐信几近相同，并且在以紫色为主的网站上宣传产品。辉瑞也同意向阿斯利康支付2.5亿美元和特许权使用费，以获得销售药品和使用紫色品牌化的权利。

　　随着耐信最关键的专利94190335. 4的到期，阿斯利康2011年10月决定与各国仿制药厂家签订协议，厂家与其达成合作意向，并付一定金额的专利使用费，即可继续生产埃索美拉唑通用名药物。

　　在阿斯利康和Dr Reddy’s的官司的结果影响下，FDA仿制药审批的机制也开始进行调整，如果专家组认为一种已经获得批准的非品牌药丸或胶囊的形状可能会对公众健康构成风险，那么，其将会通知ANDA的拥有者。

　　在当前的法规下，仿制药厂家需支付外观的专利费来获得品牌厂家的授权，或者自己开发全新又能保证安全的外观。不论如此，要想保证患者的依从性和安全性，8毫米是一个临界点。

　　曾经有专家进行了研究，比较了8毫米圆片、11毫米圆片和14毫米×8毫米椭圆形片，发现8毫米圆片的通过时间明显短于11毫米圆片和14毫米×8毫米椭圆形片。

　　尽管关于片剂大小对吞咽时食道的研究不多，但是可以肯定的是随着尺寸的增加，它们通过食道的难度也增加。对于仿制药厂家来说，在不侵犯原研药外观专利的情况下，开发小于8毫米圆片的仿制药片剂和胶囊剂是顺利通过FDA外观审批的关键。