全球生物药研发进展及对中国的启示

　　2016年9月20日，汤森路透“中国药企国际化与创新论坛全国巡讲—济南站”，在济南喜来登酒店圆满落幕。此次论坛上，汤森路透产品与解决方案专家周峰博士为大家做了一次生物药的主题演讲。他以“全球生物药研发进展及对中国的启示”为题，介绍了全球生物药的研发进展，并分析了这些进展带给我们的启发。

　　在此，我们诚邀马乐伟先生撰写成文，期待为更多同仁带来启示和参考！

　　全球生物药：市场强劲、研发火热

　　最近几年，生物药在全球医药行业中的表现异常活跃。市场方面，2015年全球销售排名前十的药物中，有8个是生物药。预计2021年全球销售前十的药物中，生物药仍将占据半壁江山；研发方面，处于临床到上市阶段的生物药就有4572个，研发数量节节攀高。

　　以最为火热的抗体药物为例。市场方面，预计2020年，仅销售前五的抗体药物市场份额就高达430亿美金。研发方面，目前处于临床到上市阶段的抗体药物共721个，已上市90个，还有近85%的抗体药物处于不同临床阶段。

　　全球生物药呈现了“市场表现强劲，研发异常火热”的两大特点。

　　全球抗体药物：“肿瘤、自身免疫等”飞速发展

　　周峰博士以抗体为例，重点介绍了此类药物在肿瘤、自身免疫、血脂异常、哮喘、传染病等疾病领域的全球进展。

　　一、肿瘤领域：免疫治疗大放异彩

　　肿瘤领域最引人瞩目的当属免疫治疗。该领域，周峰博士重点介绍了已经取得巨大成功的PD-1（Opdivo，Keytruda）及PDL-1单抗（Tecentriq），分析了CD47抗体的巨大潜力，介绍了礼来的两个重磅抗体Cyramza和Portrazza，并进一步展示了双特异性抗体的全球研发进展。

　　BMS的Opdivo为全球第一个上市的PD-1药物，除已获批的“黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤”四大适应症外，该药在肝癌、结直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌等多个适应症上均处于不同时期的临床阶段，适应症拓展空间巨大。值得关注的是，目前公布的数据展示出Opdivo在肝癌方面的巨大潜力，同时BMS还在开展与索拉菲尼的头对头试验，或有望成为肝癌领域的一线用药。除此之外，BMS还积极开展了Opdivo与多个药物的联合用药临床试验。整体来讲，基于该药多适应症持续的利好消息，投资者对该药的市场预期也由之前的70亿美金上调至110亿美金。

　　MSD的Keytruda为FDA批准的第一个PD-1药物，目前获批适应症有三个：黑色素瘤、NSCLC和头颈部鳞状细胞癌。与Opdivo相比，Keytruda的优势是领跑PD-1类药物在NSCLC的一线治疗：FDA于今年9月7日接受了Keytruda用于高PD-L1表达NSCLC患者一线治疗的上市申请，PDUFA时间为2016年12月24日。此外，在头颈部肿瘤及联合用药等方面，Keytruda也均有布局。投资者分析，该药2020年的销售额将突破50亿美金。

　　Genentech的Tecentriq为全球第一个获批的PDL-1药物，III期临床结果显示，该药在二线晚期肺癌治疗方面优于多西他赛，Opdivo和Keytrud在肺癌领域的竞争再添强劲对手。

　　整体来讲，除已上市的3个药物外，全球范围内还有70个同靶点药物处于研发阶段。国内方面，上海君实、江苏恒瑞、百济神州、信达生物等多家企业均有布局。

　　除PD-1/PDL-1外，在肿瘤领域潜力巨大的CD47抗体也吸引了多家生物药公司的垂青。目前，全球在研的CD47抗体药物共有13个，但进展最快的项目还处于I期临床，此类药物的安全性及有效性还需进一步验证。

　　Lilly公司从2004年到2015年在肿瘤领域沉寂10年之后，近几年发力明显，除2015年先后上市的Cyramza和Portrazza两个单抗外，该公司在肿瘤免疫方向也进行了布局。

　　双特异性单抗（Bispecific）进展方面，Amgen的Blincyto在2014年12月获FDA批准，成为FDA批准的第一个Bispecific。该药临床上用于“儿童、青少年和成人的费城染色体阴性复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗”。国内也有多家生物药公司布局了Bispecific，如：Epimab、友芝友、健能隆、天演药业、信达生物等。

　　用于多发性骨髓瘤的产品在2015年获得了集中批准。其中，J&J的CD38拮抗剂Darzalex为该领域第一个单抗产品。今年ASCO大会公布的结果显示，Darzalex可显著降低复发或难治性多发性骨髓瘤患者的疾病进展风险。投资者预计该产品2020年的销售额约为22.85亿美金；除Darzalex之外，BMS的Empliciti于2015年11月获FDA批准，成为该领域的第二个单抗药物。目前Empliciti获批的适应症为“多发性骨髓瘤的二线治疗”，预计2021年销售额19.17亿美金。

　　二、自身免疫：“白介素-17”热度不减

　　该领域近几年最引人瞩目的靶点当属白介素-17（IL-17）。全球范围内，共有21个IL-17抗体药物处于活跃状态。

　　Novartis的Cosentyx为全球第一个IL-17抗体药物，2015年获批用于“中重度斑块状银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的治疗”，预计2021年全球销售额27.2亿美金；来自Lilly的同靶点药物Taltz，于2016年3月份获得FDA批准，用于中重度斑块状银屑病的治疗。此外，适应症拓展方面，银屑病关节炎和脊柱关节炎两个适应症均处于III期临床。投资者分析，该药2021年的全球销售额将达到12.6亿美金。

　　除以上两个药物外，Amgen和AstraZeneca合作开发的Brodalumab也已在日本获批，该领域未来市场也将迎来激烈的竞争局面。

　　国内方面，2016年7月6日，恒瑞医药自主开发的IL-17拮抗剂“SHR-1314注射液”获得临床批件。恒瑞医药也是国内首个申报IL-17抗体的公司。此外，Novartis与Lilly也分别在中国提交了Cosentyx和Taltz的临床申请。IL-17抗体药物在中国已经初步呈现了“三足鼎立”的局面。

　　三、血脂异常：“PCSK9”为主导

　　PCSK9毫无疑问是当前降脂领域的热门靶点。

　　该领域的代表药物有两个：一个是Sanofi的Alirocumab，另外一个是Amgen的Evolocumab，目标适应症均为“家族性高胆固醇血症、他汀类不耐受的高胆固醇血症”。整体来讲，以上两个药物在降低LDL-C水平方面效果较好（与安慰剂相比，LDL 胆固醇平均下降超过50%），安全性及耐受性表现也不错。关键性临床数据显示，两者均具有降低心血管事件风险的巨大潜力，但截至目前，以心血管事件发生率为终点的临床试验还在进行中，还需进一步验证。市场方面，投资者预计Alirocumab和Evolocumab在2020年销售额均将突破20亿美金。

　　据不完全统计，国内已有几十家单位在进行PCSK9抗体的研发。其中，进展最快的为上海君实，处于IND阶段。此外，上海众合、复旦张江和信达生物等企业也相继开发了该靶点的相关药物，均处于临床前开发阶段。

　　四、其他领域：“哮喘、传染病、偏头疼”齐头并进

　　哮喘领域，GSK的Mepolizumab于2015年11月4日获FDA批准，用于“12岁及以上严重哮喘患者的添加维持治疗”，该药也是全球第一个获批的IL-5单抗，预计2021年销售额在10亿美金左右；来自Teva的同靶点药物Reslizumab为全球第二IL-5单抗，也是Teva的第一个单抗产品。2016年3月23日，FDA批准该药用于“18岁及以上重度哮喘患者的维持治疗”，投资者预测该药2021年销售额约为3.69亿美金。

　　传染病领域，Elusys Therapeutics推出了全球第一个炭疽病抗体药物。该药于2016年3月18日获FDA批准，临床上可与抗菌药物联合，用于治疗成年和儿童的吸入性炭疽。

　　偏头疼领域，Norvatis和Amgen共同开发的Erenumab为该领域进展最快的抗体。II期临床结果显示：与安慰剂比，Erenumab可显著降低50%及更高比例的月偏头痛发生天数（40%/41% VS. 24%），能够显著改善病人的生活质量。

　　中国生物药：双动力驱动行业发展

　　从全球生物药的研发数量来看，中国生物药共1832个，仅次于美国，居全球第二。中国在研的Biosimilar数量为269个，为全球Biosimilar研发最火热的地区。但从已获批的抗体药物来看，真正意义上的国产创新产品还很匮乏，发展空间和潜力巨大。

　　周博士认为，目前国内生物药的发展动力主要有两个：一是自主研发，二是合作并购，两种方式均表现了各自的特点。

　　自主研发方面，生物药格局持续扩大，特点鲜明：

　　热门靶点几近井喷：CD20、 EGFR、 TNF-a、VEGF等竞争激烈；

　　新产品的申报层出不穷：多家企业跟进近几年刚获批的新产品；

　　多家制药企业正式进军生物药：奥赛康、特瑞思、恒康集团、南京优科等正式加入生物药的角逐。

　　合作并购方面，围绕生物药的交易数量逐年增高，交易类型也多以“授权许可及合作开发”为主。“恒瑞和Incyte就PD-1抗体的合作、信达与Lilly在肿瘤免疫等多项生物药的合作、康方生物与MSD在肿瘤免疫方面的项目合作、海普瑞与加拿大公司OncoQuest的合作、南通精华制药与美国Kadmon的合作、苏州康宁杰瑞与思路迪医药科技公司的合作”等多个案例都体现了这一点。

　　未来，中国生物药将在“自主研发+合作并购”双动力的驱动下快速发展。

　　结语

　　生物药作为医药行业的“兵家必争之地”，在全球范围内竞争激烈。随着中国经济的高速发展，中国生物药也迎来了前所未有的机遇。周博士认为，开发生物药所必备的“资金、技术、人才、政策”等条件正逐渐成熟，中国生物药的蓬勃发展已经拉开帷幕。