白血病干细胞的最新研究成果

　　2016年07月26日讯 白血病干细胞是一类最经典的肿瘤干细胞（Tumor Stem Cell，TSC），是一群具有自我更新能力，并能产生异质性白血病细胞群体的白血病细胞。最早由Dick等于二十世纪九十年代分离成功，移植少量人急性髓系白血病患者CD34+CD38-白血病细胞能在非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠模型诱发白血病。

　　靶向攻击p53和c-MYC可选择性清除白血病干细胞

　　在一项新的研究中，来自英国格拉斯哥大学、曼彻斯特大学和澳大利亚墨尔本大学的一个跨学科研究团队揭示出慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukaemia, CML）的阿喀琉斯之踵（即致命弱点），并且发现在小鼠体内成功地靶向攻击这种弱点和根除这种疾病的药物。相关研究结果于2016年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dual targeting of p53 and c-MYC selectively eliminates leukaemic stem cells”。该团队在6年多的时间里一直在开展这项研究。

　　这项研究分析了慢性粒细胞白血病干细胞（CML干细胞，是一种肿瘤干细胞）和正常的造血干细胞，发现两种蛋白是CML干细胞存活的关键。研究人员随后开发出一种药物组合，这种组合同时靶向作用于这两种关键性的蛋白，杀死这些肿瘤干细胞，同时在很大程度上不会伤害正常的造血干细胞。

　　这个由格拉斯哥大学教授Tessa Holyoake和曼彻斯特大学教授Tony Whetton领导的跨学科研究团队利用一系列技术证实这两种蛋白（p53和c-Myc）在CML中发挥关口控制器的作用。

　　依据精准医疗的概念（合适的药物在合适的时间在病人体内发挥合适的效果），研究人员利用CML的这种关键性的弱点，设计出一种新的治疗方法。利用移植到小鼠体内的CML干细胞开展研究，研究人员证实靶向这两种蛋白的药物组合杀死这些导致白血病的CML干细胞，有效地根除这种疾病。

　　这些结果对治疗急性髓性白血病（AML）和脑瘤等其他癌症产生潜在的重要影响。研究人员如今渴望在耐药性CML病人体内开展临床试验。Holyoake教授说，“我当然对这项研究中表现出的结果感到激动人心。这项研究---精准医疗起作用的一个绝佳例子---虽然处于初期阶段，但是我们获得的数据揭示出CML的两个弱点和一种潜在的药物组合疗法根除这些关键性的CML干细胞。”

　　重大发现！破坏白血病干细胞生物钟有望治疗白血病

　　根据一种说法，“时间就是一切。”对急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）而言，这种格言可能是真的。在一项新的研究中，由来自美国麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所、哈佛大学医学院和布莱根妇女医院的研究人员领导的一个国际团队报道AML干细胞---产生一种侵袭性血癌---不能够在其内部的昼夜节律失常时存活下来。相关研究结果发表在2016年4月7日那期Cell期刊上，论文标题为“Core Circadian Clock Genes Regulate Leukemia Stem Cells in AML”。

　　医学界早就意识到这种昼夜节律的存在。在过去50年，科学家们已经发现这种昼夜节律运行的一些基因回路（genetic circuitry）。但是一直并不清楚这种回路是否在每个细胞中都是有活性的，或者这种活性在癌细胞和健康细胞之间存在多大程度的差异。

　　在这项新的研究中，研究人员发现这种生物钟回路在健康的造血干细胞和癌变的AML造血干细胞中都起作用。然而，有趣的是，破坏这种回路---实际上就是破坏这种生物钟的运转---损害AML干细胞的活性，同时让健康的造血干细胞相对不受伤害。

　　论文通信作者、布罗德研究所研究员Benjamin Ebert说，“布罗德研究所卡拉曼细胞观察台（Klarman Cell Observatory）的一个项目就是研究白血病干细胞的这种生物钟回路。我们与布罗德研究所基因扰动平台（Genetic Perturbation Platform）合作开展基因筛选，目标就是鉴定出AML干细胞存活所必需的一组基因。”

　　令研究人员吃惊的是，在这种筛选中脱颖而出的两种基因是Clock和Bmal1---已知它们一起发挥作用，调节体内生物钟。

　　利用其它的方法（包括短发夹RNA、CRISPR/Cas9和小分子化学物）证实这些发现后，研究人员利用一种仅在血细胞内剔除Bmal1基因的基因敲除模式小鼠开展研究。他们发现尽管AML干细胞的生长需要Bmal1，但是正常的造血干细胞即便在Bmal1基因不表达时也能够存活。

　　抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDK6，让白血病干细胞沉睡

　　尽管现在白血病的治疗得到了很大的进步，不过仍有许多患者会出现复发。白血病干细胞在白血病复发起到了关键的作用，而且许多研究提出只要消除白血病干细胞，白血病就可能得到完全的缓解。近日发表在Blood上一篇研究表示，已经找到能激活白血病干细胞的关键因子。

　　来自维也纳大学的这群研究人员从小鼠中分离干细胞，详细研究白血病干细胞和健康的干细胞到底存在哪些差别。他们随后关注到细胞周期蛋白依赖性激酶CDK6的特殊性。CDK6已知能调节细胞周期，实验发现CDK6参与白血病干细胞的激活。Cdk6缺乏的造血干细胞在骨髓移植后不能有效的增殖。将改造过的白血病干细胞抑制到健康小鼠，对比Cdk6+/+组小鼠20天0存活率，将Cdk6?/?的白血病干细胞移植后，小鼠60天存活率达100%，关键是未发展出白血病。究其背后的分子机制，CDK6其实是一个转录调节因子，它能抑制白血病干细胞和造血干细胞内的Egr1的表达，从而导致干细胞的激活。Egr1也是一个转录调节因子，参与细胞应激反应，细胞生长和细胞凋亡，Egr1的表达量在肿瘤细胞中普遍降低。研究人员通过In Vivo实验也证实了Cdk6-Egr1的调节对于细胞转化和增殖的影响。

　　考虑到在稳态下，白血病干细胞激活对于CDK6依赖性比正常干细胞更强烈-因为CDK6在应激条件下作用更明显，CDK6抑制剂或可能用于未来抑制白血病复发的治疗。不过对于相关的实用性和可能的副作用还需要更多的研究来探明。