Alnylam叫停revusiran临床，RNAi平台受到质疑

　　2016年10月08日讯 昨天美国生物技术公司Alnylam宣布叫停revusiran一个叫做ENDEAVOUR的三期临床开发。在这个206位转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌损伤病人参与的临床试验中有18位病人死亡，中期分析显示用药组死亡人数偏多，疗效也不显着。但具体多死多少人、疗效到底如何公司没有公布。投资者最讨厌模棱两可，但公司依然未澄清数据，说明数据可能比模棱两可更严重。投资者担心其整个RNAi技术平台可能有问题，Alnylam股票今天被腰斩。

　　腰斩虽然从刑法里早就消失，但是生物技术股市经常以此酷刑惩罚运气不佳的新药项目。今年另一家RNA技术公司Ionis的类似药物IONIS-TTRrx在类似疾病（转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经损伤，FAP）三期临床发现5例血小板严重下降，被合作伙伴葛兰素抛弃，当天股票也接近被腰斩。转甲状腺素蛋白是一转运蛋白，但变异后可能在重要器官如心脏、肾脏、神经蓄积，造成FAC、FAP这类罕见遗传疾病。

　　Ionis的技术平台是反义RNA（ASO），为单链。而Alnylam的平台是双链的RNAi，不仅是双链而且一般序列也更长，在22-27碱基对之间（ASO一般14-20碱基对），所以化学性质差异很大。二者作用机理也不同。RNAi与降解mRNA的一个复合物结合，而ASO与RNase H结合。虽然ASO有两个药物上市，RNAi因为大小、结构、机理不同上市前可能还有未知障碍。所以投资者反应强烈。当然上周Alnylam的另一个RNAi药物ALN-AAT因为转氨酶升高被叫停也没起积极作用。

　　另一类较小的RNA药物、microRNA最近也遇到一些麻烦，MiRNA主打产品MRX34因细胞因子风暴而终止了一期临床。但是分子量大得多的mRNA却风生水起，基因泰克斥资3.1亿美元与BioNTech合作开发肿瘤新抗原，而Moderna则大兴土木建造二、三期临床用药厂房，虽然现在还没有药物进入二期。人们对新技术通常有不切实际的期待，同样遇到今天这样挫折也有人过度反应。认为投资者不仅会质疑RNAi，甚至会质疑包括IO等其它新技术的整个生物制药，这有点过度悲观了。

　　任何新药开发都不容易，但这些全新治疗手段的开发更充满未知。这好比到外星探险。空降某星球后开始有人死亡，这可能是自然死亡，也可能是受到人类尚不理解武器的袭击，所以要继续探险还是赶紧返回地球是个复杂的决定。如果外星人本来没有秘密武器就贸然返回，所有以前的大量投入都付之东流不说，这个星球可能没人再敢来了。反过来如果外星人真有比我们先进几亿年的武器，那么继续探险只能意味更大牺牲。RNAi一方面需要在基础研究层面更深入了解这些药物和其载体的性质，另一方面在平衡风险收益前提下也要继续临床开发。毕竟有些疾病RNAi可能是最佳选择。