大闸蟹上市前都需要直面一致性评价“改规格”问题

　　2016年09月15日讯 大闸蟹是往年中秋节庆最常见的传统美食，但今年中秋节却无法吃上大闸蟹。因为大闸蟹必须等秋风起。此时它刚褪下最后一次壳，新壳生长中，有壳无肉。第二次冷空气吹过，可以上桌。螃蟹上桌前，就需要直面一致性评价“改规格”的问题了。

　　哪些是品牌原研？哪些是优质优价？哪些是垃圾湖里的垃圾蟹？

　　9月13日，CFDA发布了《仿制药质量和疗效一致性评价改规格药品评价一般考虑》的征求意见稿（以下称“《征求意见》”），对仿制药一致性评价中改规格药品的评价工作做出了具体说明。

　　“改规格”药品如何评价？

　　《征求意见》重申改规格药品的定义，是指该规格在欧盟、美国或日本均未获准上市或虽获准上市但无法确定同规格参比制剂的药品。同时强调，CFDA于2016年发布的化学药品新注册分类中对于仿制药的要求与美国FDA一致，即仿制药必须与原研药具有相同活性成分、相同剂型、相同给药途径、相同规格。

　　按照征求意见的表述，一是对于原研药品相应规格曾获批但已不存在或者原研药品从未获批该规格，需结合原研同品种其他规格的上市情况，论证改规格药品的科学性和合理性。同时要求，药品规格的变更应在其临床使用的用法用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。

　　二是药学研究。药学研究不仅需与参比制剂被改规格产品对照，进行对比试验，如果生产企业同时拥有已通过一致性评价的被改规格产品，亦应进行对比试验，并对二者或三者在各项目的异同与优劣进行评价。研究内容主要包括处方组成与工艺研究、质量标准与质量控制以及对增加规格产品的稳定性试验研究。

　　三是生物等效性研究或临床试验。根据《征求意见》要求，在满足如下条件的情况下，建议可选择原研同品种其他规格为参比制剂，以相同剂量给药，进行人体生物等效性试验：适应症和用法用量相同；在治疗剂量范围内，药物呈现线性药代动力学特征；改规格制剂与参比制剂的活性组分一致，且制剂处方比例相似；改规格制剂和参比制剂体外溶出、释放特征相似。

　　清算“改规格药品”

　　作为仿制药一致性评价工作的难题之一，改规格、改剂型等问题一直是行业热议的重点。

　　《征求意见》指出，目前我国已批准上市的药品中存在部分改规格产品的再评价是仿制药一致性评价的重要组成部分。同时指出，药品的规格及用法用量是依据上市前临床试验而确定，所以增加规格一般应依据原研药说明书用法用量来确定。

　　日前，在华中科技大学同济医学院药品政策与管理研究中心陈昊日前的网络文章中，“实施药品单独定价制度和招标制度以来，为谋取虚高定价而刻意、恶意将自己的处方、剂型、规格与原研药品或参比药品区隔开来的“微创新”“伪创新”仿制药。”被认为是满足仿制药一致性评价要求需要进行回炉再造的几类典型之一。

　　的确，过去国内一些企业通过改规格、改剂型、改酸根、改碱基等换新衣的方式，来获得招标和定价的优势。尤其在药品的补充申请中，增加规格占了其中较大的比重。

　　2004年，为加强对药品规格的管理，防止不合理药品规格给临床用药带来混乱，原国家食品药品监督管理局发布了《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》，对增加药品规格的补充申请进一步提出严格要求。2007年出台的药品注册管理办法也取消了已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症按新药管理的规定，将其确定为“按新药申请程序申报”，以控制简单重复申报。

　　2008年，CFDA发布《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》，要求变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作。

　　据国内某药企高管对E药经理人介绍，改规格问题确实与审评审批历史有关，过去有一些随便改规格、改剂型的问题，如今很多找不到原研药参比制剂。而政策要严格限制的主要是那些不具备循证医学证据的补充申请的药品。

　　行业人士评价认为，CFDA针对“改规格”药品的一致性评价问题作出单独的、具体的解决方案，为大部分“改规格”问题提供了指导原则和解决办法。CFDA目前表现出来的遇到问题解决问题的思路，可见国家局稳步推进仿制药一致性评价工作的深入程度和决心之大。

　　特殊情况待解

　　尽管如此，该文件对于个别特殊情况还不能完全涵盖。如早前业界讨论颇多的信立泰药业25mg的氯吡格雷，在国内独家上市，而赛诺菲2006年日本上市25mg规格。在刚刚中检院公布的参比制剂信息来看，信立泰选择了自己的品种来做参比备案。

　　还有第一三共在日本上市了某原研药10mg的规格，施贵宝在此基础上开发了40mg的新规格并在美国成功上市。那么，第一三共在国内上市的40mg规格要做一致性评价时， 该如何进行评价？

　　据信立泰药业副总裁颜杰介绍，信立泰药业对于氯吡格雷进行了全面系统的药学、动物和人体临床试验，完全按照新药来申报，具备充分的循证医学依据。而征求意见稿中也表示：“对于改良后增加规格的，需按新药受理。”

　　对于这些特殊情况，业内人士表示，任何文件都不可能兼顾所有情况，具体情况还需要依据药品申报上市时的研究工作来决定，还需继续讨论。

　　陈昊同样告诉《E药经理人》，此次征求意见初步解决了政策的指导原则，相当于给了一个初步的行动指南。对于特殊情况药取决于药学和临床研究资料的完整性以及它的审批背景分析。参比是原则上原研而已，最终的参比需要认定，还有细节问题需要后续继续阐释清晰。