从卢煜明的引文桂冠看基因测序和精准医疗

　　2016年09月27日讯 咱们从基因入手讲几个小故事，从老鹰酒吧到安吉丽娜朱莉，从华大基因到小札基金会，科普一下无所不在的基因测序和精准医疗。文末可下载卢教授无创产检开山之作。

　　9月21日，汤森路透发布2016年度引文桂冠奖，预测香港中文大学教授卢煜明可能获得2016年诺贝尔医学奖。卢煜明最重大的研究成果是1997年发表于国际著名医学期刊《柳叶刀》（Lancet）上的《孕妇血浆与血清中存在胎儿DNA》（Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum）。这是一个非常重要的发现，因为在此以前，医生要检测胎儿的遗传物质，必须得通过羊水穿刺或者绒毛穿刺的方法，而这两种方法都是创伤性的方法，孕妇有流产的风险，感染的风险，胎儿有因为穿刺致畸和致残的风险，而这一发现之后，理论上可以通过检测游离在母体外周血的胎儿DNA来检测胎儿的遗传物质，从而实现无创零风险的遗传检测，开启了无创产检 （NIPT，Non-Invasive Prenatal Testing）的先河。

　　自发表以来，这篇文章已经被引用2167次。而卢教授在接受采访的时候也表示，投身科学研究必须要对其从事的领域具备持久的兴趣，团队的力量更是助其取得相关科研成果的关键，也希望未来自己可以在生命科学领域有更多的创新成果造福于社会。今天，让咱们从基因入手讲几个小故事，寓教于乐，科普一下基因测序和精准医疗（Precision Medicine）。

　　老鹰酒吧和双螺旋

　　这是剑桥的老鹰酒吧。从老卡文迪许实验室走出小巷再拐个弯就到了，一共不用十分钟。六十年前这里是科学家们喝酒聊天的地方。1953年一个平常不过的中午，一个年轻人走进这间酒吧，宣称生命的秘码被发现了。这一天是1953年2月28日，这个人叫弗兰西斯克里克Francis Crick，时年36岁。不久之后，在4月25日《自然》（Nature）杂志发表了由沃森（Watson）和克里克（Crick）合着的论文，这篇具有里程碑意义的论文讲述了DNA的双螺旋结构。这个发现如同一只金手指，捅开了那层迷糊了科学界几十年的窗户纸，向人们描绘了DNA大体是什么样和怎么工作的，揭示了生命繁衍的秘密。从那以后，一切似乎都变得很简单了，各种生物学上的突破接踵而至，包扩我们今天已经用于临床的无创产检和正在发轫的精准医疗源头都始于这篇开山之作。

　　DNA双螺旋结构的发现之所以如此具有吸引力，正是因为它并不符合科学成就所强调的传统套路。与他们的许多同事不同，沃森与克里克都确信遗传物质是DNA而非蛋白质。但在化学领域，他们俩都不是专家，谁也不清楚解开DNA结构所需的基本化学知识：将碱基结合在一起的氢键，让磷酸盐电离并改变其几何结构的酸碱化学，以及互变异构规则，互变异构规则能让碱基以某两种可能出现的形式中的任一种存在，而这样的形式对分子结构的组成至关重要。不过，这也成为了他们取得成功的关键。由于缺乏专业知识，并不清楚到底应该怎样解决这一难题，因此他们尝试了所有可行的方案。他们解开DNA结构这一过程既没有具体计划，又没有明确方向，还充满了不确定因素。但他们愿做虚心求学的学者，不断摸索、虚心求教、历经千辛万苦，最终成功地走出了概念的密林。 关于这个过程的更多的细节有兴趣的朋友可以看沃森的书《双螺旋》（The Double Helix： A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA）。顺便提一句，著名的桑格测序 （Sanger Sequencing），所有测序技术的老祖宗也是在剑桥发明的，所以八百年剑桥真是英雄辈出。为了沾点仙气，本科在剑桥访学的时候特意去老鹰酒吧喝了两杯IPA，真是醍醐灌顶。

　　在下个故事之前讲一下基本知识。简单来说，基因信息由四个碱基编码，分别是A 腺嘌呤、G 鸟嘌呤、T 胸腺嘧啶、C 胞嘧啶，这四个碱基以A和T，C和G的方式通过氢键的配对，形成碱基对（Base pair）。双螺旋结构的DNA反复缠绕和组蛋白（Histone）一起形成了染色体（Chromosome），我们有22对常染色体和1对性染色体。DNA的功能性片段就是我们所说的基因，而多个基因的编码部分决定了我们的表型（Phenotype），比如黑眼睛比如智力等等。除了表型外，特定基因DNA编码的错误、缺失、移位可以造成影响我们的疾病风险和对治疗的应答。

　　朱莉的胸和腺癌基因1号

　　对，就是这位，著名的大嘴美女安吉丽娜朱莉。朱莉的妈妈曾经与癌症作斗争近10年于56岁时去世。而朱莉携带了由妈妈给她遗传了的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的几率要比较高，分别是87%和50%。为了不让自己的孩子们因此恐惧失去妈妈，她决定采取主动，用专业的医学治疗切除乳腺降低患病风险，进行了切除乳腺手术。当时的朱莉特别向老公皮特表示了感谢，说：“做这个决定，我觉得自己更强大了，也绝对没有丢失半点女人味。”朱莉没有夸大，她所做的乳腺切除术，其实是利用手术剥离乳房中的乳腺组织，手术保留了乳头，并加入一定填充物保持乳房原有的形状，所以，美胸它们还在！当然，物是人非，现在这两位在满城风雨的闹离婚啦。祝他们好运！

　　借朱莉的例子以这个基因为例来谈一下精准医疗的概念。世界上每一个各地都是独一无二的，通俗地讲精准医疗就是根据个体的独特性（比如基因）来对疾病进行精确有效的治疗或者针对未来风险进行精确的预防保健。BRCA1与乳腺癌的关联在1994年被发现，这个基因编码肿瘤抑制蛋白，而肿瘤抑制蛋白的工作是修复DNMA损害保持遗传物质的稳定性，所以携带BRCA突变的个体更容易罹患乳腺癌和其他癌症，而朱莉所携带的BRCA1突变大约在一千人中才有一个。虽然朱莉的预防性医疗行为尚有争议，但是这一事件所代表的正是精准医疗的精髓所在。那就是，从千万人中找出你的独特性，使用只对你有效的方法来实施针对性治疗和预防。由朱莉事件推断，也许我们老祖宗上医治未病的理想可以在未来的某一天实现。

　　华大基因和百分之一

　　这个男人是汪建。他狂狷，他匪气，他不按规矩出牌。他没有独立办公室，一个普通的工位和两个吊环定义了他的特立独行。在他的规划中，华大的路线图是“四部曲”：科研服务-科技服务-医学服务-人人服务。华大认为到了“人人服务”阶段，市场规模将达到万亿。

　　上个世纪九十年代，汪建、杨焕明、于军、刘斯奇一起创办华大基因， “自作主张”跑到伦敦参加国际人类基因组战略讨论会，“擅自”代表中国正式加入人类基因组计划。这四位从美国回来的科学家在申请的同时，抵押了自己的所有资产，从美国借来相关设备，随后召集人马，花了1年多共同完成了3号染色体短臂上约3000万碱基对的测序部分，占总计划的1%。 在华大基因官网，关于公司的创立只有简短的一句话：“1999年9月9日，随着国际人类基因组计划‘中国部分’的正式启动，华大基因在北京正式成立。”华大基因诞生于北京顺义空港工业园，属于中国科学院遗传研究所人类基因组中心的下属研究机构。凭借此次参与，华大基因在基因科技领域一举成名。2007年，华大基因脱离中科院，南下深圳成立深圳华大基因研究院。并相继成立了香港华大、美洲华大、欧洲华大及日本华大等分支机构，业务遍及全球。华大的测序能力一度称雄全球。华大的故事从百分之一开始，一路野蛮生长，把科研和产业同时做大，成为中国测序产业的龙头老大和所谓黄埔军校。2010年华大从Illumina购买了128台测序仪，成为当时全球最大的基因检测和数据分析中心。

　　饶毅的一段评论也许让我们对流氓企业家杨焕明和匪气的老大汪建有更立体的认识。以下为饶毅博客： 我认为杨焕明是企业家，因为迄今看来华大基因公司运行了多年，好像企业（至少表面上）是成功的，所以，称之为企业家，是一种褒奖，因为在我的词典里企业家高于商人。认为杨焕明不是科学家，恐怕不是我一人。不过，是不是科学家并不重要，争论也无所谓。我好像只见过一次经营华大基因公司的汪建，他在北医演讲称自己和华大不是科学家。在这一点上，他在智力上很诚实（intellectually honest），是否按他自称“民工”，倒不一定同意。对于经营的操作，只要合法，其他人批评华大不是很重要。

　　无论如何，华大基因在中国测序行业已成经典。是科学家还是企业家，甚至商人，也许并不那么重要。

　　放眼未来，新的故事还在继续

　　中国的精准医疗刚刚起步，实际临床应用还非常有限，而测序相关服务已经进入群雄并起的竞争局面。2016年，中国精准医学研究计划正式出台，子期伯牙，中国发声，与奥巴马提出的的美国精准医疗计划遥相呼应互为犄角。首批资助课题已经开始启动，其中中央财政经费金额1000万以上的项目20个。同时，在国家队发力之外，国内以测序技术和精准医疗为概念的新研究中心和公司如雨后春笋般出现。比如，青岛滨海学院成立了青岛滨海学院精准医学、保健研究中心，结合滨海学院大数据专业与三甲附属医院建设规划基于测序技术的老龄、认知、癌症和母婴的科学研究和保健应用。 再如，从华大离职的王俊等人创立了碳云科技，目标是希望建立一个健康大数据平台，运用人工智能技术处理这些数据，帮助人们做健康管理。在资本市场上，一直低调但实力雄厚的贝瑞和康计划借道天兴仪表借壳上市，成为中国测序行业第一个登陆A股的公司。科学，产业，资本，在中国的测序和精准医疗市场将会上演愈来愈热闹的大戏。

　　从DNA双螺旋的发现到NIPT，时间跨度五十年。下个五十年会发生什么我们难以预测。但是，梦想和坚持一定让人类的未来更加美好。就在9月21日，小札和太太Priscilla Chan宣布了新计划Chan Zuckerberg Initiative，准备投入30亿美元在未来10年资助科学项目，目标是在我们下一代的有生之年攻克所有疾病。我们相信，在实现这个目标的过程里基因技术一定会发挥重要作用。让我们拭目以待。