从煮公仔面到无创DNA产前检测: 卢煜明教授专访

　　2016年10月26日讯 从哈利波特得到的灵感，大家已经听的很多，可是又有谁知道这是公仔面所带来的奇思妙想呢？请听卢煜明教授亲口讲述发明无创DNA产前检测技术的艰辛之路，以及他对生命科学热点话题的诸多点评，从精准医疗到研究可重复性。

　　卢煜明，香港中文大学教授，李嘉诚健康科学研究所所长。英国皇家学会会员，美国国家科学院外籍院士，香港科学院院士。作为无创DNA产前检测奠基人，2016年9月荣获未来科学大奖 “生命科学奖” 以及 “汤森路透引文桂冠奖” 。

　　想到要见如此多头衔的大牛院士，紧张到忘记自己是如何回答how are you的，是不是英文课本上的Fine， thank you， and you呢？初次见面，潇洒帅气的卢教授很nice地递上他的名片。定睛一看，中文一面印着“卢煜明医生”。我想把自己定位于医生的教授应该很与众不同吧。果然，整个访谈中卢教授都非常的诚恳，和蔼，上至中国精准医疗的发展方向，下至留学生如何煮泡面饱腹。当然，收获满满的是卢教授对科研的热情和坚持，八年抗战终获突破，以及他对科学严谨且力争做到最好的态度。

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　　卢教授，首先祝贺您近期获得“未来科学大奖”和“引文桂冠”奖。我们知道这两项殊荣主要是基于您对母体血浆内胎儿游离DNA的发现，以及后续发展的无创产检技术对生命科学和人类健康所做出的贡献。科学的重大发现来之不易，能不能请您分享一下这个科学发现的过程和经验呢？

　　卢教授：我在牛津读医学的时候就对产前诊断产生兴趣。当时如果你想知道胎儿是不是正常，要做一些有风险的检测，比如用到羊膜穿刺术。因此我就在想，有没有可能可以用一些安全的方法，比如通过抽取孕妇的血液去检测呢？因此我就在作医学生的时候，找到牛津的一个教授开始做研究。刚开始做的时候，胎儿细胞的信号非常弱，总是不能找到一个很准确的方法，结果一做就做了八年，从89年做到97年。这其中的经历也很曲折。因为我是医学生，毕业后必须要做一年的实习医生。实习结束后，我还是对这个研究很感兴趣，想要解决这个问题，因此我就决定回到牛津读PhD。 当时我的老师，他说只可以给我三个月的支持，然后就要自己去找奖学金。以当时来说，海外生在牛津读PhD是非常贵的，我想每年要一万五千镑。不过很幸运的是后来我找到四个不同的奖学金，这样我才可以读下来。但是问题在于读的时候就发现这个研究非常的困难。毕业后呢，因为我是医生，必须要做一些临床的工作。很幸运的是在那个时候，英国有一个科研资助机构，Wellcome Trust，它有一个新的Career Development，允许你一边做医生，一边做研究，所以我就可以继续做下去，不过还是得不到很好的结果。

　　97那年香港回归，因此有很多机会和空缺，所以我就在97年1月的时候回到香港。回来的时候呢，我就想可以试试一个新的方向。根据96年9月在Nature Medicine上发表的两篇文章，他们说癌细胞DNA可以在癌症病人的血浆和血清里找到，我就在想胎儿和癌细胞其实有些相似的地方，因为这些都是寄宿在另外一个人身体里面。当时我没有什么资金，只能用一些很便宜的方法。你知道英国的食物不是很好吃，所以我就养成了时不时在房间自己煮公仔面的习惯，后来就想到把血浆拿来煮会有什么变化。后来我真的做了这个实验，煮五分钟，然后拿一些出来检测，很神奇地就检测到了胎儿的DNA。

　　原来做了8年都做不了是因为我在错误的地方找我想要的东西。我以为我要找的是在细胞内，但奇怪的是其实是在细胞外。这是非常奇怪的，因为我们都知道DNA是在细胞内。那么之后就想知道在孕妇的血浆里面每毫升有多少胎儿的DNA呢？这需要一台非常贵的仪器去检测，大概要几十万港币。当时我在香港中文大学的老板恰巧邀请我去参加他在英国举办的Christmas party。那时我战战兢兢地问他能否给我一个这样的仪器，结果不到五分钟，他就同意了，这是我收到的最好的圣诞礼物。

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　　听您讲这八年的初期研究经历非常的困难，那您是怎么坚持下来的呢？是什么动力让您一直没有放弃这个研究呢？

　　卢教授：其实做研究都是很困难的。我回到香港申请的第一个关于血浆的基金其实是被拒绝的。因为他们不相信可以做的了。而且当时我的团队很小，只有我和我的technician。我想我的动力就是很想解决这个问题，而且在那个时候我也比较年轻，没有太多负担，只是想把这个工作完成好。很有趣的是最后的目标很困难，但其实每一天你都朝着这个目标进步。每天你都可能想出各种方法，不过大部分时候是不成功的，但这就是科学其中一个吸引我的地方。现在做科学，如果是很基础的工作，通常都是难做的，所以不能够有太快太大的时间压力，我们不能太功利。

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　　“未来科学大奖” 被称为中国的诺贝尔奖，“引文桂冠奖” 也被看作是诺奖的风向标，您对今后自己拿诺奖的机会怎么看呢？

　　卢教授：我其实没有想过去拿诺贝尔奖，因为这个概率是很低的。从统计学来说，世界上有很多优秀的科学家，诺贝尔奖每年只是选其中几个人，所以其实是非常困难的。我觉得做研究最重要的是尽自己最大的努力，人们怎么看你的研究，怎么评判是别人去想的。当然这次拿了这两个奖项，我和我的研究团队都很受鼓舞。

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　　作为为数不多的获得“引文桂冠奖”的华裔科学家，我想这也非常鼓舞我们中国的科研学者。

　　卢教授：我们国家以前和现在的科研实力有很大不同。过去20年我们的进步很快，现在我们已经是全世界发表论文数量第二的地方。我想迟早我们论文的质量也可以同美国相比较。不过还需要一些时间，要持续的发展。还有非常重要的一点，如果我们希望科学能发展得好的话，我们要吸引最优秀的学生做科学。拿现在的香港来说，成绩最好的学生很多选择从事金融、法律行业等等。我希望中国有自己的生物医学，或者其他的科学学科，能吸引我们最资优的学生去做研究。

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　　说到我们国家生物医学的进步，中国最近提出了精准医疗的研究计划，第一批资助项目已经开始实施。作为研究基因和基因检测临床应用的学者，您对中国的精准医疗发展有什么看法呢？中国和美国在这个领域差距有多大呢？

　　卢教授： 我想精准医疗是未来医学一个很重要的技术平台。因为我们每个人都是不同的，每个人的基因图谱也是不同的。从前用药的时候其实就没有把个人信息很仔细地考虑进去，所以我想这应该是未来的大方向。现在我们拥有的技术也允许我们去发展精准医疗。过去人类完成全基因组测序要十三年时间，花费三十亿美金。现在最新的设备做基因图谱数天可以完成，花费一千美金左右。我想未来十年还可以更加便宜。

　　以中国来说，基因诊断目前在中国医学界也用得很多，比如我们这个无创产前诊断最常见的做法也是用DNA排序。现在中国可能每年做两百万个无创产前诊断，同一个技术其实可以去做精准医疗，比如检测癌症和其他遗传病。现今其实是一个很好的机遇，英国有十万人基因图谱项目，美国奥巴马政府出资2.15亿美元在做，所以中国也是处在一个很好的机遇点。我想我们需要一个很好的公共健康医疗记录系统。首先你的数据要多，而且电脑系统最好是连接起来。比如几个大的医院或者医疗系统，他们的数据可以共享。在香港，现在有大概四十多家公立医院，所有医院共享病人的电子医疗记录系统。如果你没有权限获取这些数据，那做研究是非常困难的。所以我想中国在这方面可能需要加强一些。

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　　现在中国基因测序和精准医疗大概念公司层出不穷，除华大基因外还有很多新入场的创业公司。从科学家的角度您觉得这个行业目前是否有过热和泡沫现象呢？

　　卢教授：现在中国有很多排序的公司，不过他们大部分也是排序技术的用户。我想现在我们的弱点是自己没有一个很稳定的排序技术平台，大部分人还是用美国的技术，比如有人用Illumina，还有人用Ion Proton。所以大部分经济收益也流入了美国。我觉得排序作为未来医疗系统一个重要的支柱，我们应该要有自己的排序技术平台。

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　　就目前的科学知识积累和技术现状来看，您觉得基因测序哪些方向的临床和健康指导是比较成熟，可以开展商业化服务的呢？

　　卢教授：如果讲基因排序和临床应用的结合，通常有几个方向。第一，通过基因去预测一个正常人将来会得哪些疾病。第二，可不可以通过基因在早期诊断出病症；无创产前诊断也是其中一种。第三，有没有可能用检测技术来找出对这个人最有效的药。比如肺癌，有机会拥有EGFR基因的突变。如果有这个突变的话，癌细胞就会被其中一种药抑制。所以可以用这个方法来对症下药。还有就是用药后，癌细胞可能有新的突变，可能要换药，那么可以用基因检测来指导癌症的治疗。

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　　我们知道产检的主要目的是优生优育。现在有一些争议性的技术，比如最近引起热议的美国团队成功制造所谓的三人婴儿，使用了父母之外的供体DNA以避免遗传性疾病，您对更大胆的基因新技术和相关的伦理问题怎么看呢？

　　卢教授：我想其实在人类的历史上，很多新技术出来的时候很多人都会说是反道德反宗教的。比如从前发现地球是圆的，有很多宗教人士反对。再比如在医学领域，之前试管婴儿技术推出，也是有这个问题。当然现在来说，大多数人看不到试管婴儿真的有很大的问题。所以我想道德伦理观会随着科学和时代一同进化，在基因改造方面也可能是一样的。

　　因为我们的基因图谱有60亿个密码，30亿是从爸爸来，30亿是从妈妈来，其中线粒体只有16000个密码，其实是非常小的比例。所谓三个人的含义，其实就是转这16000个线粒体密码，其他还是“天然”的，所以可以说其实是同一个人。举个例子，比如我要接受肝的移植，移植之后我的太太也是会把我当成她的丈夫，只是我的肝脏变了。还有我也看过一篇文章，他们有一个类比，线粒体其实就是细胞供能的来源，就好像是电脑的电源。比如今天你用东芝牌的电池，明天用索尼的电池，不也是同一个电脑吗？所以在一定程度上，这个三人的含义，就我自己来说，道德伦理方面应该不是一个大的问题。当然很多人担心将来有没有可能从这16000转到10% 甚至更多，很多时候这个度也是很重要的，所以how much is too much， 我想这就要将来科学界和社会各界一起去讨论了。不过我可以说，在科学来看，转变是恒定的，everything is changing， right？

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　　目前生物研究的可复制性被热议，典型的例子是韩春雨的基因编辑文章，您对此事有什么看法呢？

　　卢教授：可重复性是科学研究一个很重要的基石，你要发表文章，要写得清清楚楚，要其他人可以去再现。我想如果真的是有一些error，最重要的是这个error是不是honest error。意思就是发表文章的人，是不是用了他们最大的努力去获得数据，去解释他们的结论。如果是honest的话，我想是可以的，因为科学有自我修正的功能。如果有人编造数据那就有问题。当然在中国可能有一些这样的例子，但其他国家也有这样的例子。现在这个论题很热，我想第一是因为有网络可以让很多人去讨论。二是现在科学研究很多也会被媒体报道，和以前不同。第三，现在有很多大学要求发影响因子很高的论文，有这个压力也会间接导致这样的问题。

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　　我了解到您之前和生物信息科学家合作取得了很好的成果，您对今后生物医学与计算机科学的结合有什么展望呢？

　　卢教授：我想这是非常重要的。未来生物学将是计算机科学的一个major driver。因为你可以想象，现在我们的排序，每一个细胞有60亿个密码，我们整个身体可能有1014个细胞，所以总共是1024个DNA密码。从前做排序 ，整个人排一次。现在新的技术，每个细胞排一次，可以想象储存和分析数据是多大的工作量。从前没有现在的电脑，我不能想象我们可以做基因组的工作。比如无创产前检测，最基本的每个人也会排序3000万条DNA片段，每一年中国做200万个无创产前检测，所以这个数据是非常庞大的。