生物谷专访：华西医院老年医学研究室肖恒怡教授

　　2016年10月19日讯 人为什么会衰老是千百年来一直在探索的奥秘。只有了解了衰老的原因和机制，才能有效地延缓衰老，目前有关衰老原因与机制的学说种类繁多，从微观和宏观两方面都有相关的研究来解释衰老的原因和机制。

　　1、现在人口老龄化问题日趋严重，中国也越来越重视衰老方面的研究，并明确写进了国家自然科学基金委的十三五发展规划纲要。 从整体来看您认为当前衰老研究的热点在哪里？

　　答：衰老研究近年来进步很大，也越来越热。研究前沿正在从面向老年性疾病发病机制的探讨，转向对衰老生物学本质的深究。这些涉及衰老生物学本质的研究，为深入认识衰老，防治老年性疾病，提高健康寿命带来了新的希望。包括设计规范的基因多型性研究，功能基因组研究，代谢组学研究，更有把细胞衰老的研究拓展到机体水平的验证，也包括新型抗衰老小分子药物的筛选。这些研究得益于组学和蛋白结构生物学技术和解析方法的重要发展，也得益于干细胞技术和基因工程技术的革命性进步。

　　2、关于衰老的机制方面有很多学说，如氧化应激学说，端粒学说，免疫学说，自噬与衰老等等。您长期从事这方面的研究工作，请介绍一下近期您在衰老机制研究方面的研究成果。

　　答：我们比较看重氧化应激学说，认为内外源因素造成的氧化应激在细胞内的慢性积累是地球生物衰老最重要因素之一，因为氧化应激会损伤细胞内功能性大分子，累及细胞器，造成细胞稳态丧失，活力降低，代谢失衡，退行性变及衰老直至死亡。由于细胞自噬担负着清除受损大分子和细胞器的重要功能，近年来我们着重探讨了在氧化应激所致的衰老细胞中，细胞自噬功能的状况，主要发现已经和即将发表在Aging Cell和Autophagy等学术刊物上。我们的工作为证明氧化应激致所的细胞衰老有明显的自噬流受阻提供了新的证据，特别是基于自噬流功能性检测的证据；认为这种阻遏主要发生在自噬的后期阶段，即自噬溶酶体降解阶段。我们还认为线粒体对氧化应激的响应，特别是ROS产生是细胞衰老的启动因素。我们探讨了mTOR， AMPK信号通路对自噬和衰老的影响，证实了与mTOR信号通路抑制自噬相反，AMPK能改善氧化应激造成的自噬流阻遏，减缓衰老发生。

　　3、AMPK可以通过激活自噬和NAD+的合成减缓氧化压力引起的细胞衰老，我看到您的文章里呈现的是体外的实验结果，有没有做进一步体内实验验证的打算，比如说小鼠。

　　答：是的，之前我们的研究局限在体外细胞水平，但近期已经启动小鼠实验。自然衰老的小鼠实验周期比较长，我们在自然衰老和早衰模型两方面试。

　　4、您的实验里也用到了二甲双胍， 这是一个治疗糖尿病的经典药物， 今年陆陆续续也有文章揭示了二甲双胍的抗衰老作用， 请您谈一下您的观点。

　　答：如您所说，AMPK激动剂二甲双胍的抗衰老作用正得到越来越多的人关注。我很看好这个研究方向的前景，AMPK激动剂如二甲双胍的抗衰老作用或许比mTOR抑制剂雷帕霉素的前景更好。其一，因为更安全。mTOR处于细胞生存及合成代谢的中心，牵一发而动全身，副作用应该比较大，不好控制。 AMPK这条路平常比较僻静但有事时反映迅速靶点少而相对精准，主要感受能量不平衡并迅速上调脂肪酸氧化，通过线粒体改善能量供给。临床应用中，二甲双胍的副作用的确比较少。其二，靶点更精准，已知二甲双胍的分子靶点（至少之一）是线粒体的Complex I。这个Complex I对线粒体自由基的产生有非常重要的影响，对它的抑制会迅速减少自由基产生和由此带来的对细胞的损伤，很迅速。所以，二甲双胍在安全性和方面前景不错。

　　5、在衰老的转化医学方面，有些抗癌药物也有延缓衰老作用， 如mTOR 抑制剂雷帕霉素。基于AMPK这个靶点，有没有可能找到延缓衰老的药物？

　　答：雷帕霉素的抗衰老作用在我们自己的工作也是很明确的，机理也比较明确，是通过活化自噬等机制实现。但主要是mTOR的影响面太宽了，面临副作用问题，体内应用可能会受些限制。

　　AMPK的直接激动剂，有AMP类似物等细胞内生理物质，但好像这些物质的调控路径还不清楚，检测手段也有限，应该是未来哪天的新星。我们从天然植物中筛选了新的AMPK激活剂，但现阶段其特异性还有待研究。