Cell Metab：在体内仅需阻断两个基因就可高效地将α细胞转化为β细胞

　　2017年2月19日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自来自美国、加拿大、瑞士和挪威的研究人员发现在活的小鼠体内，仅需阻断两个基因的表达就能够诱导胰腺中的α细胞快速地和高效地变成产生胰岛素的β细胞。他们对来自糖尿病供者死后的胰腺的研究还提示着α细胞的“职业改变”也在糖尿病患者体内自然地发生，但是仅是少量地和更慢地发生。这项新的研究提示着科学家们可能有朝一日能够利用这种细胞命运的天然灵活性在人体内诱导α细胞转化为β细胞，从而缓解糖尿病症状。相关研究结果于2017年2月16日在线发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“Converting Adult Pancreatic Islet α Cells into β Cells by Targeting Both Dnmt1 and Arx”。论文通信作者为美国斯坦福大学医学院发育生物学教授、医学教授Seung Kim。论文第一作者是斯坦福大学医学院博士后研究员Harini Chakravarthy博士。

　　Kim说，“为糖尿病患者仔细地评估所有潜在的新的β细胞来源是比较重要的。如今，我们发现是什么让α细胞保持α细胞的身份，并且发现一种方法在活的动物体内将它们高效地转化为与胰腺中的β细胞几乎无法区分开的细胞。这是非常激动人心的。”

　　作为资助1型糖尿病研究的JDRF机构的创新研究主任，Andrew Rakeman博士（未参与这项研究）说，“将α细胞转分化为产生胰岛素的β细胞是一种非常有吸引力的恢复1型糖尿病中的β细胞功能的疗法。通过鉴定调节α细胞-β细胞转化的通路和证实这些通路在来自1型糖尿病患者的胰岛中也是有活性的，Chakravarthy博士和她的同事们在实现α细胞转分化的治疗潜力的目标上迈出了重要的一步。”

　　食物对葡萄糖水平的影响

　　胰腺中的β细胞和α细胞负责调节人体对就餐后血液葡萄糖水平的上升和下降作出的反应。当葡萄糖水平上升时，β细胞释放胰岛素，指示整个人体中的细胞储存这种糖分子，供以后使用。当葡萄糖水平下降时，α细胞释放胰高血糖素，从而促进储存的葡萄糖释放。

　　尽管1型和2型糖尿病主要与β细胞的数量下降相关联，但是有迹象表明α细胞也在这两种疾病中存在功能障碍。

　　Kim说，“在一些情形下，α细胞可能实际上分泌出太多的胰高血糖素。当不存在足够的胰岛素时，过量的胰高血糖素就好比是火上浇油。”

　　这些研究人员认为人体具有大的α细胞库，而且这些α细胞有时分泌太多的胰高血糖素，因此，将一些α细胞转化为β细胞应当是耐受良好的。

　　这项新的研究是建立在一家瑞士实验室几年前在小鼠体内开展的一项研究之上。那项研究已证实当β细胞受到破坏时，胰腺中大约1%的α细胞开始看起来和表现得像β细胞。但是这发生得非常缓慢。

　　Kim说，“那项指标研究所缺乏的是对这种转化机制的理解。但是针对主调控因子可能是什么，我们基于我们自己的研究，提出一些看法。”

　　Chakravarthy和她的同事们靶向两种主要的候选物：蛋白Arx，已知它在α细胞产生期间发挥着重要作用；蛋白DNMT1，它可能通过维持它的DNA上的化学标记，有助α细胞“记住”如何保持α细胞的身份。他们千辛万苦地培育一种实验室小鼠品种：当通过饮用水让它们服用一种化合物时，它们的胰腺α细胞不能够产生Arx和DNMT1。他们观察到在这些小鼠体内阻断这两种蛋白产生7周内，α细胞快速地转化为看起来像是β细胞的细胞。

　　为了证实这种转化，通过与斯坦福大学医学院生物工程教授、应用物理学教授Stephen Quake实验室合作，这些研究人员研究了所产生的这些细胞的基因表达模式。他们也将这些细胞运送到来自加拿大阿尔伯塔大学和美国伊利诺伊大学的合作者们那里，以便测试它们的电生理学特征，以及它们是否和如何对葡萄糖作出反应。

　　Kim说，“通过我们的同事们和合作者们开展的这些大量的研究，我们发现这些细胞在每个方面显著地类似于天然的β细胞。”

　　在人细胞中测试这一理论

　　这些研究人员随后将他们的注意力转移到来自糖尿病供者和非糖尿病供者死后的人胰腺组织。他们发现来自死后一到两年内经诊断患上1型糖尿病的儿童的胰腺组织样品包括一部分产生两种激素的细胞，它们产生胰高血糖素和胰岛素。Kim和他的同事们认为他们可能捕捉到正在转化为β细胞的α细胞，作为对糖尿病产生作出的反应。他们也观察到来自糖尿病供者的人α细胞样品不表达基因ARX和DNMT1，而在小鼠体内，这两个基因的表达会阻断α细胞转化为β细胞。

　　Kim说，“因此，相同的基本变化可能也在1型糖尿病患者体内发生。这表明利用靶向方法阻断糖尿病患者胰岛中的这两个基因的表达或者控制它们的信号来提高α细胞转化为β细胞的比例可能是可行的。”