Cell Rep：科学家发现化疗中保护乳腺癌干细胞的连锁反应

　　通过使用人体乳腺癌细胞和小鼠模型，来自约翰霍普金斯大学的研究人员发现了一个新的刺激乳腺癌干细胞在化疗后再生的生化途径。肿瘤干细胞再生是大多数乳腺癌及其它癌症病人对化疗产生耐药性的重要原因，这使得化疗仅在短期内有效，而化疗后肿瘤复发往往是致命的。

　　“乳腺癌干细胞对治疗产生了一系列坏影响。”论文第一作者、约翰霍普金斯Kimmel癌症中心成员、约翰霍普金斯细胞工程研究所血管生物学项目负责人、主任医师Gregg Semenza博士说道，“这些细胞会脱离原发瘤并形成转移灶，同时这些细胞也是我们最想通过化疗杀死的细胞，但是肿瘤干细胞通常对化疗具有较强的耐药性。”

　　Semenza解释说此前的研究已经表明肿瘤的化疗耐药性主要来自肿瘤干细胞，这些干细胞通常出现在肿瘤中心氧含量极低的部位，它们可以通过一种叫做乏氧诱导因子（HIFs）的蛋白生存，这种蛋白可以开启帮助细胞在低氧环境生存的基因。

　　在这项发表在Cell Reports上的新研究中，Semenza及其同事在使用像卡铂这类可以损伤癌细胞DNA的化疗药物处理一系列实验室生长的乳腺癌细胞后，对它们进行了基因表达分析。他们发现存活下来的癌细胞中谷胱甘肽-S-转移酶01（GST01）的水平更高。实验显示化疗过程中，HIFs控制乳腺癌细胞中GST01的产生，如果抑制HIFs的活性，细胞就不能产生GST01。

　　Semenza注意到GST01及相关的GST蛋白是抗氧化酶，但是癌细胞化疗耐药性并不需要GST01发挥抗氧化作用。取而代之的是，化疗过程中GST01可以结合一个叫做鱼尼丁受体1（RYR1）的蛋白，这会促进钙离子的释放，随后引起一个可以将乳腺癌细胞转化为乳腺癌干细胞的连锁反应。

　　为了更直接评估GST01和RYR1在乳腺癌对化疗反应中发挥的作用，研究人员将人乳腺癌细胞注射到小鼠的乳腺中，然后在肿瘤形成之后用卡铂进行治疗。除了使用普通的乳腺癌细胞，研究人员还使用了经过基因工程后缺失GST01或者RYR1的乳腺癌细胞。研究人员发现缺失GST01或者RYR1的乳腺癌细胞形成的肿瘤中肿瘤干细胞数量更少，肿瘤从原发灶转移至肺部的能力减弱，同时化疗使肿瘤变小需要的时间更短，化疗后小鼠无再生肿瘤的时间延长。

　　尽管该研究表明抑制GST01的产生可以提高化疗药物的疗效，但是GST01仅仅是乳腺癌细胞在化疗后由HIFs控制产生的许多蛋白之一。Semenza的实验室目前正在开发抑制HIFs的药物，他们希望这些HIFs抑制剂可以使化疗疗效更好。