把合成DNA的目标设的远大些?对人类基因下手怎样

　　2015年7月，100位遗传学家在纽约基因组中心汇聚一堂，围绕酵母展开讨论。包含1200万碱基对的酿酒酵母基因，是目前为止科学家成功合成产生的最长基因组。Autodesk软件公司Bio/Nano研究组的研究员安德鲁·何塞尔(Andrew Hessel)获邀在会议上发言。台下观众问他接下来会是何种有机体被合成。“我们在从事世界上最复杂的遗传工程。”何塞尔说，“为什么不把目标设的更远大些？对人类基因下手。”

　　大胆的发言引起与会人员的讨论。不久之后，何塞尔联系到哈佛大学著名遗传学家乔治·丘奇（George Church），试探他对所谓“人类基因组计划2.0”的兴趣。“在我看来这是显而易见的，”何塞尔回忆道，“如果我们能够读取和分析人类基因组，那我们也应该能够编写它。”

　　一年后，何塞尔的愿景成真。2016年5月，多位科学家、律师和政府代表聚集在哈佛大学，商议“人类基因组编写计划”（HGP-Write），这一计划旨在实现从化学成分合成人类的整个基因组，并让它们在活细胞中获得功能。此前科学家已经开展了规模宏大的“人类基因组计划”（HGP），耗资30亿美元的HGP计划希望能够测定人类染色体中所包含的核苷酸序列，绘制人类基因组图谱，最终达到破译遗传密码的目的。截止到2005年，人类基因组计划的测序工作已经基本完成（92%）。此番新的HGP-Write计划将在之前研究的基础上展开。

　　丘奇是哈佛研讨会的主要倡导人之一，丘奇实验室正在进行大肠杆菌基因组450万碱基对的合成工作。另一位倡导人是遗传学家杰夫·伯克（Jef Boeke），他曾领导纽约大学团队历时七年成功合成酿酒酵母染色体。“我想我们都意识到我们两人在这两个基因组上已经做得足够好了，我们应该向更大的目标进发。”丘奇说。

　　会后发表的科学论文正式提出研讨会的建议：大力发展DNA合成技术，让人工生产基因变得更容易、更快速和更便宜。目前，我们可以合成包含200个碱基对的短链DNA，但自然基因上的碱基对平均可达数千个。而且当下的基因合成手段也有过于低效和耗资高昂的缺点。在生物科学中，DNA合成是一切实验的基础。癌症研究和疫苗开发都有赖于此。所以，尽管当前的手段笨重无比，但科学家们别无选择。

　　人类基因组的30亿碱基对被视为项目的终极目标，它像巨大的奖赏吸引研究者向前奋进。科学家预期投入十年时间以及10亿美元的资金来完全合成一个活细胞的DNA。HGP-Write计划的研究成果或将对现实世界带来广泛而真切的影响。不过在目前，合成生物学的技术进步仍是最要紧的事。值得一提的是，五月份的研讨会也收到了一些冷淡回应。主办方出于保密的考虑拒绝了新闻界参加，少数被邀请参加活动的科学家因此拒绝出席。

　　此外还有更大的问题：人工生产的基因组在伦理上引发的基因专利问题。在CRISPR基因编辑技术问世之初，一些涉及基因优化和无亲婴儿的担忧便随之产生。美国国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）承认，“从DNA读取到DNA编辑是一个自然的步幅”。不过他也提出警告，“任何对真实世界有影响的项目都需要从不同角度进行广泛讨论，最重要的是需要普通大众的参与。”

　　实验室之外的实际应用尚且遥不可及，甚至有可能人类基因组的合成在最后被证明根本不可行。在任何情况下，项目的成果都不会“像新生儿那样令人兴奋或感令人回味”，何塞尔说。“会后所谈到的一些事情十分荒唐，让人想要赶快结束这一场科技泡沫。”

　　HGP-Write的中心目标是改进合成技术，使编写更长的遗传物质链变得更容易。当前的技术使用软件设计DNA链的布局，然后实验室机器根据这些模版完成合成和装配。这一笨重的过程限制研究人员只能制造短链DNA。何塞尔看到增强版软件更精确设计基因组的潜力，以及利用酶来构建DNA的新手段所带来的便利。“如果我们能够实现这一点，在数小时内完成大型基因组的编写将成为可能。”他说。

　　更小的动植物基因组的合成也可作为研究的附带成果产生。其中一个主要的科学益处是用于药物测试的活细胞系的产生。全基因组的合成也可帮助降低基因编辑的成本。相对于CRISPR的单独编辑，生成一个完整的基因组允许一次性进行成千上万的编辑。丘奇举例提到基因组经过编辑可获得多重病毒抗性的潜力。

　　以上只是HGP-Write的“副产品”。何塞尔认为：该计划的真正目的是推动技术进步，并带来更长远的利益。“由于所有这些（合成）技术呈系数级增长，我们应该继续推动改进，而不是满足于当下。”丘奇说。未来20年，人类有可能将合成人类基因组的成本降低至10万美元。十年前人们对这一操作的估价还高达120亿美元。

　　在接下来的几个月里，科学家将尝试落实HGP-Write。当然具体情况还取决于资金。Autodesk公司已承诺出资25万美元，而组织方希望能够在2017年年底之前筹得1000万美元。同时，他们还将扩大HGP-Write对话。“我希望它尽可能地开放和透明，”何塞尔说，“并保持对这种强大通用技术的兴趣，如此使我们可以专注于生命机制本身。我们需要把它了解透彻。”