安进向美欧提交xgeva扩大适应症申请，预防多发性骨髓瘤（mm）患者骨骼相关事件（sre）

　　美国生物技术巨头安进（amgen）近日宣布，已向美国食品和药物管理局（fda）提交了单抗类抗癌药物xgeva（denosumab）的一份补充生物制品许可申请（sbla），同时已向欧洲药品管理局（ema）提交了一份xgeva药品标签更新申请。此次申请，目的是寻求扩大当前xgeva预防实体瘤患者骨骼相关事件（sres）的适应症，纳入多发性骨髓瘤（mm）患者。这2份申请文件中纳入的新数据来自于关键性头对头iii期临床研究study 482的积极数据，该研究是迄今为止在多发性骨髓瘤（mm）患者群体中开展的最大规模的国际性临床研究。 study 482是一项随机、双盲、多中心研究，在并发骨骼疾病的新诊多发性骨髓瘤（mm）成人患者中开展，比较了xgeva相对于唑来膦酸（zoledronic acid）预防骨骼相关事件（sre）的疗效和安全性。研究中，共计1718例多发性骨髓瘤成人患者随机分配至2个治疗组（每组859例），其中一组接受每4周一次皮下注射xgeva 120mg及静脉注射安慰剂，另一组接受每4周一次静脉注射唑来膦酸4mg（根据肾功能调整）及皮下注射安慰剂。 数据显示，xgeva与唑来膦酸在推迟首次sre发生时间方面具有非劣效性（hr=0.98, 95%ci: 0.85，1.14；p=0.01），达到了研究的主要终点；2个治疗组发生首次sre的中位时间相似，xgeva治疗组为22.83个月，唑来膦酸治疗组为23.98个月。然而，xgeva相对于唑来膦酸在推迟首次sre发生时间、以及在推迟首次及后续sre发生时间方面并未表现出优越性，未能达到研究的次要终点。该研究的另一个次要终点，即总生存期（os）方面，xgeva相对于唑来膦酸表现出有利趋势，但不具有统计学显著差异（hr=0.90，95%ci:0.70-1.16；p=0.41）。无进展生存期（pfs）方面，xgeva相对于唑来膦酸的风险比（hr）为0.82（95%ci:0.68-0.99；描述性p值=0.036），2个组中位pfs差异为10.7个月，有利于xgeva治疗组。 安全性方面，xgeva治疗组观察到的不良反应事件与xgeva已知的安全性数据一致。最常见的不良事件（≥25%）为腹泻（xgeva治疗组33.5%，唑来膦酸治疗组32.4%）和恶心（xgeva治疗组31.5%，唑来膦酸治疗组30.4%）。 多发性骨髓瘤（mm）是第二大最常见血液系统肿瘤，形成于骨髓微环境中的浆细胞内，其典型特征为溶骨性病变，这也是诊断多发性骨髓瘤的标准之一（crab标准）。据估计，在全球范围内，每年新增11.4万例多发性骨髓瘤患者，死亡8万例。溶骨性病变常伴随于多发性骨髓瘤疾病过程，能够升高发生骨骼并发症的风险。据估计，超过95%的多发性骨髓瘤患者在疾病过程中会出现溶骨性病变。目前，骨骼并发症的治疗方案仅限于双膦酸盐，包括唑来膦酸；这类药物通过肾脏清除，并会对肾脏产生毒性作用，这也是多发性骨髓瘤患者临床治疗中常见的一种并发症。大约60%的多发性骨髓瘤患者在疾病过程中已发生或将会发生肾脏损害。因此，在多发性骨髓瘤的临床护理中，预防骨骼并发症是一个关键方面，因为这些骨骼事件可能导致显著的发病率。 xgeva是一种单克隆抗体药物，靶向结合rank配体（rankl）来抑制骨细胞（osteoclast）的形成、功能及生存，而骨细胞负责骨吸收，会破坏骨骼。骨骼并发症（例如：骨折，脊髓压迫）和放疗及骨骼手术，对于多发性骨髓瘤（mm）患者而言是灾难性的。由于许多患者会遭受肾功能损害，因此限制了其临床治疗选择。xgeva具有独特的作用机制，能够有效预防多发性骨髓瘤患者的骨骼并发症，而且其疗效与患者肾功能状态无关，该药有望解决多发性骨髓瘤患者群体中远未满足的显著医疗需求。 xgeva是安进公司最重要的药物之一，在美国，该药已获批：（1）用于实体瘤骨转移患者预防骨骼相关事件（sre）的发生；（2）用于手术不可切除性或手术切除可能造成严重并发症的骨巨细胞瘤（gctb）成人患者及骨骼发育成熟的青少年患者；（3）用于对双膦酸盐难治的恶性肿瘤高钙血症（hcm）的治疗。目前，在美国和欧盟，xgeva尚未获批用于多发性骨髓瘤（mm）患者预防骨骼相关事件（sres）的发生。