广东科学家较劲“广东瘤” 采集唾液可预测风险

　鼻咽癌被称为“广东瘤”，是全球极少数以地区命名的肿瘤之一。

　　这种恶性肿瘤在广东地区的发病率比其他地区人群高出20至30倍，死亡率超过5/10万。然而，临床研究也表明，如果能早发现，鼻咽癌的治愈率高达90%。

　　能否像预测天气一样预测鼻咽癌的风险？近年，广东科学家打响了对抗“广东瘤”的攻坚战。

　　最近，肿瘤医学协同创新中心、中山大学肿瘤防治中心的科学家公布了最新研究成果――由中科院院士曾益新领衔的研究团队开发了一款只需要检测唾液，即可提前预测患鼻咽癌风险的预警芯片。

　　日前，该预警芯片研究主要参与者之一、中山大学肿瘤防治中心的贝锦新教授在接受南方日报记者采访时回顾了研究历程，他还透露，鼻咽癌疫苗研发时代已到来，“希望5到10年能有成果，届时将让更多人受益”。

　　“广东瘤”

　　广东鼻咽癌发病率约占全国60%，即使移民到新加坡、美国、加拿大等国家的广东人，鼻咽癌发病率也高于当地人

　　鼻咽癌被称为“广东瘤”，是全球极少数以地区命名的肿瘤之一。统计数据显示，全球每年鼻咽癌新发6.5万病例，中国占2.8万例，广东、广西、湖南、福建、江西、海南等省区以及香港、澳门地区都是鼻咽癌高发区，其中广东的鼻咽癌发病率更是占全国的60%。

　　鼻咽癌为何“钟情”广东？

　　为揭开谜底，早在1997年，刚从日本留学回国的曾益新就带领科研团队组建了“鼻咽癌分子遗传学研究”课题组。

　　2002年，课题组研究人员利用家族性鼻咽癌进行研究，发现了鼻咽癌易感基因在4号染色体上，首次提供了鼻咽癌具有遗传性的证据，这一发现被发表在国际权威学术杂志《自然遗传学》上，并被评为2002年“中国医药卫生十大科技新闻”和当年的“中国高等学校十大科技进展”。

　　2007年，研究团队又在世界范围内首次证明鼻咽癌中有“干细胞样的肿瘤细胞”存在，为探索恶性肿瘤复发、转移这一世界性难题提供了新的视角。其后，团队进行了大规模人群样本量的鼻咽癌易感基因筛查研究，最终在2014年确立了11个和鼻咽癌发病密切相关的基因位点。

　　问题来了：只有遗传基因在控制鼻咽癌发病吗？

　　答案是否定的。贝锦新说，流行病学研究已证实，高发区居民嗜食当地的咸鱼、腌肉、腌菜是鼻咽癌发病的风险因素。这些食品含有较高的致癌物亚硝酸盐，其中所含的二亚硝基哌嗪（dnp）已被证实可诱发大鼠鼻咽粘膜上皮不典型增生、原位癌、浸润癌，诱发率高达40%。

　　此外，研究者也明确，eb病毒（人类疱疹病毒之一）感染与鼻咽癌相关。“eb病毒的感染比较普遍，全球95%以上成人都感染，它主要通过唾液传播，感染人类b淋巴细胞，未被激活的eb病毒会无症状地潜伏在人体的b淋巴细胞中，但对于某些特定疾病比如鼻咽癌、淋巴瘤和部分胃癌，eb病毒潜伏感染就像在人体中埋了一颗定时炸弹，炸弹爆炸前悄无声息，不会对人体产生大的伤害。”贝锦新说。

　　一系列研究表明，鼻咽癌患病风险主要跟遗传基因、eb病毒和环境因素相关，“由基因所决定的因素没有办法改变，但是饮食方式和环境因素会因居住地改变而改变。这也是为什么移民到新加坡、美国、加拿大等地的广东人鼻咽癌发病率会高于当地人，但同时又会低于长期在广东生活的本地人。”贝锦新说。

　　预警芯片

　　一滴唾液作样本，预警芯片可伸出dna“探头”，无创检测鼻咽癌风险，数据显示，准确度为93.19%

　　鼻咽癌发病的奥秘被渐渐揭开，但面对这样一种恶性肿瘤，怎样才能更好地预警，使患者早发现、早治疗？

　　早在2010年曾益新就公开表示，希望在5年后团队能够研发出提前预测鼻咽癌患病风险的基因芯片。2015年，他们兑现了承诺。

　　前不久，研究团队召开了鼻咽癌预警芯片新闻发布会，宣布预警芯片已在临床上进入试用阶段。曾益新表示，这一预警芯片在鼻咽癌还没发生的阶段，就能检测出被测者是否携带相关致病基因以及患病几率，给个体在极早期提供风险提示。

　　“与以往的预测方式相比，它最大的亮点在于采用唾液作为分型检测样本。而选择唾液进行检测，一是出于无创性及简便性等因素考虑，二是因为eb病毒在口腔粘膜丰度较高，所以相较于血液，在唾液中更加容易检测出所感染的eb病毒状态。”贝锦新说。

　　笔者查阅了中山大学肿瘤防治中心官方网站的数据：这一芯片预测鼻咽癌准确度为93.19%，敏感度为66.25%，特异度为93.20%。

　　小小芯片，为何有这么大的能耐？贝锦新说，芯片主要结合了三大方面的风险进行综合评估。首先是对11个鼻咽癌易感基因位点的检测，“这11个位点全部为危险型的个人发病风险约是全部为保护型的个体的14倍；第二方面是结合eb病毒风险亚型和病毒抗体vca-iga及ebna1-iga检测，直接反映eb病毒感染水平，这两项抗体指标结合适合鼻咽癌的初筛；第三方面是考虑患者自身生活方式是否有利于鼻咽癌的发生，通过这三者相结合，可全面了解自身鼻咽癌风险状况。”

　　不过贝锦新也坦言，芯片开发并非一帆风顺。如，芯片的核心功能是通过一个叫sequenon的技术平台实现的，它就像一个魔法盒，能够同时检测与鼻咽癌相关的所有基因位点。“要检测基因位点，我们需要‘探针’。但是怎么样才能令这些‘探针’协同起作用，到达每个需要检测的位点，这曾让我们伤透脑筋。而且，有一些基因，例如hla（人类白细胞抗原）的基因是多样化的，这增加了相应基因探针的设计难度，经过多次实验，才最终研发出能够同时检测所有基因位点的平台。”

　　说起预警芯片对患者的意义，贝锦新表示，鼻咽癌是癌症中相对来说最易治疗的恶性肿瘤之一，只要及早发现并接受治疗，根治率是很高的，但由于鼻咽癌早期症状较轻微或不是很特异，不易引起患者重视，绝大部分患者就诊时已经处于癌症中晚期。“目前早期（Ⅰ、Ⅱ期）鼻咽癌患者5年生存率约90%，Ⅰ期绝大部分可以根治，晚期（Ⅲ、Ⅳ期）鼻咽癌的5年生存率约为50%。这样一款能够在极早期精确预测患癌风险的芯片，对鼻咽癌防治起重要作用”。

　　贝锦新也建议，通过鼻咽癌预警芯片预测出高危人群，除了常规体检以外，最好是半年做一次针对性体检，重点关注鼻咽等部位。一旦经常性出现流鼻血、鼻塞等疑似症状就应及时就医。“与此同时，鼻咽癌预警芯片的另一个意义在于让大家树立起健康管理意识。”但曾益新和贝锦新也提醒，要进行癌症预测也需要被测者有良好的心理素质，“很多人对癌症很忌讳，认为治愈率很低，以至于不愿体检，实际上早发现早治疗，治愈率是相当高的。”

　　疫苗研发

　　疫苗包括治疗性和预防性两种，前者针对鼻咽癌患者，抑制或减缓肿瘤转移和复发的发生；后者针对普通人群，降低发病风险

　　鼻咽癌的死亡率超过十万分之五。能否像乙肝等其它疾病一样，通过提前打一针疫苗进行防范？

　　“这也是曾益新院士研究团队接下来的重要研究方向之一。”贝锦新介绍，疫苗包括治疗性和预防性两种，“前者是针对鼻咽癌患者的，因为鼻咽癌的转移、复发和eb病毒有关，注射疫苗能够抑制或减缓肿瘤转移和复发的发生；而预防性疫苗则是针对普通人群，降低发病风险。”

　　尽管思路清晰，研究推进却不易。“不同eb病毒亚型与不同的疾病之间有不同的相关性，研发的关键是甄别这些病毒亚型，并找出某一eb病毒亚型与鼻咽癌之间更准确的相关性。”贝锦新说，目前曾益新研究团队正致力于找到一种针对eb病毒的抗原，观察它是否能够攻击相应病毒，“最理想的状态是准确知道某种eb病毒亚型与鼻咽癌特异相关，就可以针对性地研发抗原，做到精准抗击病毒。”

　　不过，由于eb病毒在人群中感染普遍、种类繁多，且具体导致鼻咽癌的eb病毒类型和该病毒如何参与鼻咽癌致病作用并不明确，因此在疫苗研发上面临一些挑战。“也就是说现在我们大概了解到有一批犯罪嫌疑人，但罪魁祸首却还不知道。”贝锦新坦言，因存在这些不确定性因素，疫苗的研发会是个漫长的过程，“希望5到10年能有成果，届时将让更多人受益”。

　　除了对疫苗的研发，曾益新团队还将对鼻咽癌预警芯片进行优化。“我们会针对过去近二十年的研究成果和资料，利用现有技术对鼻咽癌的高发因素进行细化研究，希望找出具体控制鼻咽癌高发的遗传因素，在不断探索中有可能还会发现新的易感基因位点，那么这些位点就可以整合到预警芯片中，因为这款芯片是一个开放兼容的平台，不断地优化会使预测变得更加准确。”贝锦新解释。

　　与此同时，针对已检测的人群，中大肿瘤防治中心成立了随访小组，通过随访观察他们的发病几率，“一年一次并且长期的随访，可观察高危人群与发病率之间的关系，测算统计芯片预测结果与发病率的误差，进一步证实和提高预警结果准确率。”贝锦新还透露，未来将开发鼻咽癌预测的app或者其他公共平台，以供每一个公众登录，进行鼻咽癌风险自主检测和评估。