基因的概念 kras基因的发现与进展

　　基因的概念最早出现于19世纪60年代，遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，得出了染色体是基因载体的结论，此后人们对基因的研究从来没有间断过。

　　在细胞的讯息传递路径上，ras主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。研究表明约30%的人类恶性肿瘤与ras基因突变有关。ras基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。

　　1981年nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。科学家们在harvery鼠肉瘤病毒 （ ha-msv） 和kirsten 鼠肉瘤病毒（ki-msv）的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为ras基因。1982 年weinberg 和barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使 nih3t3 细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的 dna 则无此种作用。随后，santos 与parada发现上述转化基因并非新型基因，而是harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人类同源基因，命名为 hras。同年，krontiris在人肺癌细胞中发现 kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为kras。另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤 dna 感染nih3t3 细胞时发现的与ras类似的基因，称为 nras。

　　ras基因家族的三个成员相继被发现后，针对其结构和功能的研究也随之进行。

　　1985年，科学家们发现三种ras 基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约 30 kb的dna 上。其中 kras的第四个外显子有 a、b 两种变异体。它们的编码产物为相对分子质量2. 1万的蛋白质，故称为 p21 蛋白。

　　1993年，研究人员证实kras蛋白可激活raf和pi3k蛋白，促使细胞从 g1 期进入 s期。

　　1997年至1999年，ras基因在肿瘤发生和进展中的重要作用被揭示。ras基因主要以点突变和基因扩增方式激活构成癌基因，继而表达产物ras蛋白发生构型改变，引起细胞不可控制地增殖、恶变，最终导致癌症的发生和发展。

　　2006年，第一次证实kras基因突变可影响抗egfr治疗的效果

　　2007年，第一项Ⅲ期临床研究证实抗egfr单抗单药治疗kras野生型转移性结肠癌有效。

　　2008年6月，美国临床肿瘤学会（asco）年会上发布了一项临床研究结果，即kras突变型患者并不能从抗egfr治疗中获益，反而徒增不良反应危险和治疗费用；而kras野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。

　　2008年10月，kras基因突变检测被写入《美国国立癌症综合网络（nccn）结直肠癌临床实践指南》。该指南明确指出两点，一是所有转移性结直肠癌患者都应检测kras基因状态，二是只有kras野生型患者才建议接受egfr抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼单抗）治疗。

　　2009年，《nccn非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：当kras基因发生突变，则不建议病人使用特罗凯（tarceva）或吉非替尼（gefitinib）进行分子靶向治疗。

　　2013年，具有划时代意义的新化合物—kras抑制剂antroquinonol（安卓健）通过fdai期临床审核，人体临床获得有效，并被fda批准进入ii期临床试验。